Traitement de l'arthrose du genou avec Zilretta vs Kenalog dans le contexte du diabète de type II

Titre du protocole : Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par actif pour évaluer les effets du ZILRETTA (acétonide de triamcinolone à libération prolongée) et du TA-IR (acétonide de triamcinolone à libération immédiate) sur la glycémie chez les sujets souffrant d'arthrose du genou et Diabète sucré de type 2 Titre abrégé : Zilretta Diabetic Knee OA Regulatory Agency Numéro(s) d'identification : IND 111325 Produit testé, dose, mode d'administration et numéro de lot Nom : ZILRETTA (suspension injectable d'acétonide de triamcinolone à libération prolongée ; TA-ER) Actif ingrédient : Formulation à libération prolongée de TA dans des microsphères d'acide poly (lactique-co-glycolique) (PLGA) 75:25. Dosage : Nominal 32 mg de TA, injection intra-articulaire (IA), administré sous forme d'injection de 5 mL. Mode d'administration : Produit de référence pour injection IA Knee, dose, mode d'administration et numéro de lot Nom : Kenalog®-40 (suspension injectable d'acétonide de triamcinolone) Ingrédient actif : Acétonide de triamcinolone à libération immédiate (TA-IR) Dosage : 40 mg/mL, IA, administré sous forme d'injection de 1 ml : TA-IR Mode d'administration : injection IA du genou Indication actuelle : corticostéroïde synthétique à libération prolongée indiqué en injection IA pour la prise en charge de la douleur arthrosique du genou.

Population de l'étude et nombre de sujets de l'étude : Sujets atteints de diabète sucré de type 2 (DT2) avec une HbA1C ≤9, pris en charge sans insuline et ayant reçu un diagnostic d'arthrose (OA) symptomatique unilatérale ou bilatérale du genou, sur la base de critères cliniques et radiologiques ( s'il est bilatéral, alors un genou cible sera sélectionné) Environ 120 sujets (randomisation 1 : 1, 60 ZILRETTA et 60 TA-IR) seront inscrits pour cette étude.

Remarque : le sujet est considéré comme inscrit si le sujet répond aux critères d'éligibilité initiaux et est randomisé dans un bras de traitement.

Durée de l'étude pour les sujets :

La durée totale de l'étude pour un sujet individuel sera d'environ 4 mois, ce qui comprend une période de dépistage de 3 semaines, une période de pré-traitement de 10 jours, un jour de traitement et une période post-traitement de 12 semaines.

Conception globale de l’étude :

Cet essai clinique randomisé inclura des sujets masculins et féminins âgés de ≥ 40 ans, avec des antécédents connus de DT2 et d'arthrose symptomatique unilatérale ou bilatérale du genou. Les sujets éligibles doivent recevoir des doses stables d'agents pharmacologiques oraux et/ou injectables (non insuliniques) (par ex. Agonistes du GLP-1) pendant au moins 3 mois avant le dépistage de l'étude et après l'injection d'IA jusqu'à l'EOS et avoir des taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) ≤ 9 % au moment du dépistage. Les sujets sous traitement insulinique actuel seront exclus.

Après avoir signé un consentement éclairé, les sujets seront sélectionnés et un total de 120 sujets qualifiés atteints de DT2 seront randomisés dans 1 des 2 groupes de traitement (1 : 1). Les sujets randomisés seront traités avec 32 mg de ZILRETTA (60 sujets) ou 40 mg de TA-IR (60 sujets). Les sujets qui ne répondent pas aux critères d'éligibilité peuvent être réexaminés une fois à la discrétion du chercheur principal (PI) après avoir documenté la justification de toute décision de réexamen. Les sujets qui répondent à tous les critères d'éligibilité mais dont les données de glycémie sont insuffisantes lors de leur visite du jour 1 (c'est-à-dire, données CGM manquantes ≥ 30 %) peuvent répéter la phase complète de prétraitement de 7 jours à la discrétion du chercheur principal.

Surveillance de la glycémie et prise en charge du DT2 pendant l'essai Après une visite de dépistage, les niveaux de glycémie chez chaque sujet seront mesurés à l'aide d'un appareil CGM, pendant au moins 10 jours avant l'injection (période de prétraitement) et pendant au moins 10 jours après l'injection (post-traitement ). Les 10 derniers jours de la période de prétraitement seront également considérés comme référence pour le contrôle de la glycémie.

Les sujets et l'évaluateur responsable des évaluations cliniques du sujet et de la surveillance de la sécurité seront aveugles tout au long de l'étude aux deux missions de traitement. Les sujets ne connaîtront pas les mesures de glycémie, afin de ne pas influencer les comportements qui pourraient modifier les mesures des résultats de la glycémie. Cependant, les endocrinologues de l'étude surveilleront les lectures de glucose des sujets. L'étude impliquera entre 6 et 12 visites ambulatoires (selon que le test de cortisol salivaire est sélectionné) et jusqu'à 4 visites téléphoniques qui comprendront le dépistage, une visite de prétraitement (jour -14 où le capteur CGM sera placé pour lancer les données de glycémie de l'étude collecte), jour 1 (référence et traitement) et 2 visites post-traitement (jours 43 et 85). Les données CGM seront collectées en continu depuis la visite de traitement jusqu'au jour 15. Le jour 15, les sujets retireront le capteur CGM. Le jour 85 sera une visite de fin d'études (EOS).

Un sous-ensemble de sujets renverra de la salive pour le test de cortisol au départ et les jours 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 et 90 après le traitement.

Après le traitement par IA, les sujets ne doivent pas ajuster leurs médicaments contre le diabète et l'activité physique de base doit rester inchangée.

Les glucocorticoïdes à action intermédiaire (GC) représentent les agents stéroïdiens les plus couramment prescrits. En général, au cours d'un traitement chronique par GC, les GC peuvent nécessiter de fréquentes adaptations de dose, ce qui entraîne une modification plus intense des besoins en traitements hypoglycémiants. Cependant, étant donné que la population diabétique sélectionnée recevra une seule injection d'IA, on ne s'attend pas à d'importantes fluctuations de glucose comme celles rencontrées avec les traitements chroniques par GC. La posologie de base du médicament à base de glucose ne changera pas. Le contrôle de la glycémie des sujets sera surveillé en coordination avec l'endocrinologue de l'étude.

Les analyses des critères d'évaluation primaires et secondaires seront menées principalement sur la base d'un appareil CGM.

Évaluation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) Le traitement par GC représente l'une des causes les plus fréquentes d'insuffisance surrénalienne secondaire. Lorsque les GC sont utilisés à des doses supraphysiologiques, la suppression de l'axe HPA entraîne l'incapacité des glandes surrénales à produire une réponse suffisante en cortisol en cas d'arrêt brutal du traitement (Nicolaider et al, 2018). Pour éviter la suppression de l'axe HPA, il est recommandé de ne pas dépasser 3 injections de GC IA par an avec un minimum de 30 jours entre elles (Johnston et al, 2015). La récupération de l'axe HPA jusqu'à la ligne de base se produit normalement en 1 à 4 semaines, mais peut être plus longue en fonction de la dose et de la fréquence des injections (Habib, 2009). Cependant, après une dose unique IA d'injection de GC, une récupération après 1 à 2 semaines a été observée chez la plupart des patients (Mader et al, 2005). Ainsi, une évaluation initiale du cortisol salivaire sur 90 jours dans un sous-ensemble de cette population d’essai devrait suffire. Un test de cortisol salivaire à 8 heures du matin sera effectué au départ et 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 et 90 jours après le départ pour évaluer l'effet de Zilretta et TA-IR sur l'axe HPA et le temps de récupération. .

Injection intra-articulaire Le jour 1 (jour du traitement), les injections IA seront administrées par l'injecteur désigné en aveugle et formé, qui a de l'expérience dans l'administration d'injections IA et a été formé aux procédures d'administration de l'étude. L'injection dans l'articulation du genou sera réalisée avec/sans guidage échographique.

Il sera conseillé aux sujets d'éviter les activités de mise en charge intenses ou prolongées pendant environ 24 à 48 heures après l'injection. Si le sujet présente une réaction immédiate (par exemple, sensibilité, douleur accrue, gonflement, épanchement et/ou diminution de la mobilité du genou index), le sujet doit être traité conformément aux directives cliniques et à l'expérience et au jugement du médecin.

La douleur sera évaluée par le NRS évaluant la pire intensité quotidienne de la douleur au genou et la douleur quotidienne moyenne au genou, qui seront enregistrées dans le journal de la douleur selon le calendrier des évaluations (Tableau 1) et examinées à chaque visite d'étude. La performance physique sera évaluée avec les 10 mesures de performance physique recommandées par l'OARSI (temps de marche de 40 m et temps de montée des escaliers) ainsi que la fonction physique signalée par le patient (KOOS-PS) et la qualité de vie (KOOS-QoL) au départ et à intervalles après l'injection d'IA.

Examen de sécurité interne La sécurité du sujet sera surveillée par un endocrinologue. L'endocrinologue examinera, au minimum, les données de sécurité, de tolérabilité et pharmacodynamiques (PD) sur une base continue. Tous les membres ne connaîtront pas le traitement.

Le chercheur principal de l'étude et l'endocrinologue de l'étude examineront tous les EIG de manière continue (c'est-à-dire au fur et à mesure que les événements sont signalés). Le chercheur principal de l'étude est responsable de l'arrêt temporaire de l'étude si le type, la fréquence ou la gravité de tels événements suggèrent une menace potentielle pour la sécurité des sujets de l'étude. L'équipe d'examen de la sécurité se réunira deux fois par semaine ou mensuellement en fonction du taux de recrutement. Des réunions ad hoc peuvent être programmées si nécessaire.

Le chercheur principal de l'étude peut suspendre/arrêter l'étude si l'un des événements suivants se produit :

Tous les décès, quelle que soit la causalité. EIG non mortels chez 12 sujets (≥ 10 % de la population totale de sujets) pour lesquels une causalité claire et indépendante n'est pas facilement apparente.

EI de grade 3 ou plus chez 12 sujets (≥ 10 % de la population totale de sujets) qui sont cliniquement significatifs (exception : les paramètres de MP ou les modifications associées aux laboratoires et aux symptômes ne seront pas considérés comme des EI) Dans le cas où l'un des critères précédents se produit , l'inscription sera suspendue pendant l'examen. Si une règle de pause/arrêt est respectée, une décision sera prise de reprendre ou non l'inscription.

La levée de l'aveugle peut être effectuée pour les examens ci-dessus si nécessaire et documentée en conséquence.

Évaluations de la sécurité clinique L'évaluation du genou index sera effectuée par l'évaluateur désigné lors des visites indiquées dans le calendrier des évaluations (tableau 1). Le genou index sera évalué pour la réaction au site d'injection, l'épanchement articulaire, l'amplitude de mouvement et la présence d'un kyste de Baker. Après le jour 1 de référence, de nouveaux résultats cliniquement significatifs ou des résultats qui s'aggravent par rapport à l'état du genou de base du sujet seront enregistrés comme un événement indésirable (EI).

Les paramètres de PD mesurés au cours de cette étude, tels que les niveaux de glycémie (CGM ou doigt), la consommation d'insuline, les paramètres d'évaluation de l'axe HPA et les symptômes d'hyperglycémie ne seront pas signalés comme EI.

Les évaluations de sécurité seront basées sur l'évaluation des EI survenant après le lancement du produit expérimental (IP) le jour 1 jusqu'à la visite EOS (jour 85). Les résultats des évaluations de sécurité clinique doivent être enregistrés dans le dossier médical du sujet et transcrits dans le formulaire électronique de rapport de cas (eCRF), y compris l'AE eCRF pour les résultats cliniquement significatifs.

Les AE seront codés à l'aide de CTCAE v.5. Les incidences (nombre et pourcentage) d'EIT, c'est-à-dire les événements qui ont commencé après l'administration ou dont la gravité s'est aggravée après l'administration, seront présentés par groupe de traitement. Les incidences des TEAE seront également présentées par gravité maximale et relation avec l'IP. Les enquêtes de laboratoire de sécurité et les signes vitaux seront résumés de manière descriptive par moment collecté ainsi que les changements par rapport aux évaluations de base.

Méthodes statistiques Les statistiques descriptives (n, moyenne, écart type [SD], médiane, minimum et maximum) seront calculées par groupe de traitement et point temporel pour les variables continues. Les fréquences et les pourcentages seront présentés par groupe de traitement pour les variables catégorielles et ordinales.

Le critère d'évaluation principal du changement en pourcentage de temps dans TAR sera analysé par régression linéaire. Les deux modèles auront un effet fixe pour le groupe de traitement ainsi que des covariables (par exemple, la moyenne des valeurs de glycémie avant le traitement, IMC).

Une procédure de test abaisseur sera utilisée pour les critères d'évaluation principaux et secondaires, avec des tests séquentiels effectués tant que p <0,05. Les principaux critères d'évaluation secondaires et l'ordre des tests seront spécifiés dans le SAP (Holm, S., 1979. Une procédure simple de tests multiples de rejet séquentiel. Journal scandinave de statistiques, pp.65-70).

Taille de l'échantillon de l'étude Une étude de phase II antérieure a révélé une différence d'environ 15 points de pourcentage entre le TAR pour le TA-ER et la suspension cristalline d'acétonide de triamcinolone standard (TAcs) (~ 35 % pour le TA-ER contre 50 % pour les TAcs). 120 sujets fourniront une puissance >80 % pour détecter une taille d'effet de 10 points de pourcentage, en supposant un écart type de 18. Le résultat principal sera mesuré 72 heures après le traitement par un capteur téléchargeant automatiquement les données, nous nous attendons donc à ce que peu d'abandons soient attendus.