びまん性胃がんにおけるアブトメチニブとデファクチニブ

包含基準:

1. 胃/胃食道接合部癌の組織学的または細胞学的証拠。びまん性タイプ、低粘着性、印環細胞、または混合タイプに分類されます。 既知の病原性 CDH1 および/または RHOA 変異を持つ患者は、組織型に関係なく許可されます。
2. 切除不能/転移性疾患に対する少なくとも 1 種類の治療を受けた前治療。これにはプラチナとフルオロピリミジンが含まれている必要があります。
3. ECOG パフォーマンス ステータスが 0 または 1
4. 年齢 18 歳以上

5. 適切な臓器機能。以下の検査パラメータによって定義されます。

   ａ．ヘモグロビン [Hb] ≥ 9.0 g/dL を含む適切な血液機能。血小板数 ≥ 100,000/mm3;および絶対好中球数[ANC] ≥ 1500/mm3。 赤血球輸血または赤血球生成刺激薬が投与されている場合は、研究介入の最初の投与前の少なくとも 1 週間、Hb が安定で 9 g/dL 以上を維持する必要があります。

   （ｉ）Ｈｇｂ≧８．５ｇ／ｄＬかつ＜９．０ｇ／ｄＬの被験者は、研究者によると重大な心血管リスク特徴の病歴がない場合（すなわち、以前の心筋梗塞）、適格である。 適切な肝機能: (i) 総ビリルビン ≤ 1.5 × 施設の正常値 [ULN] の上限。ギルバート症候群の患者は、総ビリルビンが 3.0 mg/dL (51 μmol/L) 未満の場合に登録できます。 (ii) アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)

   ≤ 2.5 × ULN (または肝転移のある患者の場合は < 5 x ULN)。 c. コッククロフト・ゴールト式によって計算される、クレアチニンクリアランス速度が50mL/分以上の適切な腎機能 ｄ． 国際正規化比 (INR) ≤ 1.5 および部分トロンボプラスチン時間 (PTT) ≤ 1.5 x ULN (抗凝固療法の非存在下、または抗凝固療法の存在下での治療レベル)。

   e.アルブミン ≥ 3.0 g/dL (451 μmol/L)。 f. クレアチンホスホキナーゼ (CPK) ≤ 2.5 x ULN。 g. 心エコー検査（ECHO）またはマルチゲート収集（MUGA）スキャンによる左心室駆出率≧55％の適切な心機能。

6. X線写真で評価できる疾患。RECIST 1.1に従って測定可能な疾患または測定不可能な疾患の場合があります。 すべての放射線検査は、研究に基づく治療の開始前 28 日以内に実施する必要があります。
7. 新鮮な生検が可能な腫瘍。穿刺が可能な悪性腹水が含まれる場合があります。
8. フレデリシアの QT 補正式を使用したベースライン QTc 間隔は、女性では 460 ミリ秒未満、男性では 450 ミリ秒以下 (3 回の測定値の平均)。 注: この基準は、右脚ブロックまたは左脚ブロックのある被験者には適用されません。
9. 以前の治療に関連した毒性から、CTCAE v 5.0 による少なくともグレード 1 までの適切な回復。 例外には、脱毛症およびグレード 2 以下の末梢神経障害が含まれます。支持療法で安定している他の毒性を有する被験者は、主任研究者の事前の承認を得て参加を許可される場合があります。
10. 発育中のヒト胎児に対する治験薬の影響は不明です。 このため、妊娠の可能性のある女性と男性は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊を行うことに同意する必要があります（避妊に関するガイダンスについてはセクション 7.6 を参照）。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。 このプロトコールで治療を受けている、またはこのプロトコルに登録されている男性は、研究前、研究参加期間中、および研究薬の最後の投与から3か月後に適切な避妊を行うことにも同意しなければなりません。
11. 書面によるインフォームド・コンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

1. -治験治療の初回投与後3週間以内、または以前の薬剤の半減期5以内のいずれか短い方の全身抗がん療法。
2. 現在他の治験薬の投与を受けている患者。
3. 対象者は、適切に治療された癌腫など、転移または死亡のリスクが無視できる程度（例、5年全生存率>90%）の患者を除き、スクリーニング前の2年以内に食道胃癌以外の悪性腫瘍の病歴があってはなりません。子宮頸部上皮内がん、非黒色腫皮膚がん、限局性前立腺がん、上皮内腺管がん、またはステージ I の子宮がん。
4. -治験治療の初回投与後4週間以内に大手術、または1週間以内に緩和的放射線療法。
5. ワルファリンによる治療。 DVT/PE のためにワルファリンを投与されている被験者は、低分子量ヘパリン (LMWH) に変換される可能性があります。
6. -FAK、MEK、またはKRASの直接的かつ特異的な阻害剤による治療歴。

7. -治験介入の初回投与前の14日以内および治療期間中に、アブトメチニブおよび/またはデファクチニブとの薬物間相互作用の可能性のある医薬品（処方箋の有無にかかわらず）、サプリメント、漢方薬、または食品にさらされた患者、 含む：

   1. 強力な CYP3A4 阻害剤または誘導剤。
   2. 強力な CYP2C9 阻害剤または誘導剤。
   3. 強力な P 糖タンパク質 (P-gp) 阻害剤または誘導剤
   4. 強力な乳がん耐性タンパク質（BCRP）阻害剤または誘導剤
8. ステロイドまたはその他の局所介入を必要とする症候性脳転移。 以前に脳転移と診断された被験者は、治療を完了し、治験参加前に放射線療法または手術の急性影響から回復しており、治験治療の初回投与前の少なくとも4週間これらの転移に対するコルチコステロイド治療を中止している場合に適格となります。 、神経学的に安定しています。
9. 活動性および/または治療を必要とする既知のB型肝炎、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症。 抗レトロウイルス併用療法を受けている HIV 患者は、治験薬との薬物動態学的相互作用の可能性があるため、参加資格がありません。
10. 過去1年以内に全身治療を必要とした活動性の皮膚疾患。
11. 横紋筋融解症の病歴。

12. 以下を含む眼疾患を併発している場合:

    1. 緑内障の病歴、網膜静脈閉塞症（RVO）の病歴、制御されていない高血圧、制御されていない糖尿病などのRVOの素因を有する患者。
    2. 網膜病理の病歴、またはRVOの危険因子と考えられる目に見える網膜病理の証拠、眼圧計で測定した眼内圧> 21 mm Hg、またはRVOのリスクを高める解剖学的異常などのその他の重大な眼病理を有する患者。
    3. 活動性または慢性の視覚的に重大な角膜障害、継続的な治療を必要とするその他の活動性の眼疾患、または薬物誘発性角膜症の適切なモニタリングを妨げる臨床的に重大な角膜疾患を有する患者。 視覚的に重大な角膜障害の例には、角膜変性、活動性または再発性角膜炎、および他の形態の重篤な眼表面の炎症状態が含まれる。 視覚的に重大な角膜疾患には、ドライアイ、眼瞼炎、単純な角膜びらんは含まれません。
13. 同時のうっ血性心不全、クラスIII/IVの心疾患の既往歴（ニューヨーク心臓協会[NYHA]）、過去6か月以内の心筋梗塞、不安定な不整脈、不安定狭心症または重度の閉塞性肺疾患。
14. 経口薬を飲み込むことができない。
15. -治験製品の不活性成分（ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム）のいずれかに対する過敏症の病歴。
16. 妊娠中または授乳中の女性被験者。 治験薬による催奇形性または流産促進効果のリスクが不明であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 母親の治療に続発して授乳中の乳児に有害事象が発生する未知ではあるものの潜在的なリスクがあるため、母親が治験薬で治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります。
17. 研究者の意見では、被験者を許容できないほど高い毒性リスクにさらすであろう他の病状（例えば、心臓、胃腸、肺、精神、神経、遺伝など）。