Avutometinib et Defactinib dans le cancer gastrique diffus

Critère d'intégration:

1. Preuve histologique ou cytologique d'un carcinome de la jonction gastrique/gastro-œsophagienne, classé comme type diffus, faiblement cohésif, à cellules en anneau ou de type mixte. Les patients présentant des mutations pathogènes connues de CDH1 et/ou RHOA seront autorisés quelle que soit l'histologie.
2. Traitement antérieur avec au moins une ligne de traitement pour une maladie non résécable/métastatique, qui doit inclure du platine et de la fluoropyrimidine.
3. Statut de performance ECOG de 0 ou 1
4. Âge ≥ 18 ans

5. Fonctionnement adéquat des organes, défini par les paramètres de laboratoire suivants :

   un. Fonction hématologique adéquate, y compris hémoglobine [Hb] ≥ 9,0 g/dL ; plaquettes ≥ 100 000/mm3 ; et nombre absolu de neutrophiles [ANC] ≥ 1 500/mm3. Si une transfusion de globules rouges ou un agent stimulant l'érythropoïèse a été administré, l'Hb doit rester stable et ≥ 9 g/dL pendant au moins 1 semaine avant la première dose de l'intervention de l'étude.

   (i) Les sujets avec une Hgb ≥ 8,5 g/dL et <9,0 g/dL sont éligibles s'il n'y a pas d'antécédents de risque cardiovasculaire significatif selon l'investigateur (c'est-à-dire, infarctus du myocarde antérieur) b. Fonction hépatique adéquate : (i) bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale [LSN] pour l'établissement ; les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent s'inscrire si la bilirubine totale est < 3,0 mg/dL (51 μmol/L) ; (ii) alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST)

   ≤ 2,5 × LSN (ou < 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques). c. Fonction rénale adéquate avec un taux de clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min, tel que calculé par la formule Cockcroft-Gault d. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de céphaline (PTT) ≤ 1,5 x LSN en l'absence d'anticoagulation ou de niveaux thérapeutiques en présence d'anticoagulation.

   e. Albumine ≥ 3,0 g/dL (451 μmol/L). F. Créatine phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x LSN. g. Fonction cardiaque adéquate avec fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 55 % par échocardiographie (ECHO) ou acquisition à portes multiples (MUGA).

6. Maladie qui peut être évaluée radiographiquement, qui peut être une maladie mesurable ou une maladie non mesurable selon RECIST 1.1. Toutes les études radiologiques doivent être effectuées dans les 28 jours précédant le début du traitement dirigé par l'étude.
7. Tumeur se prêtant à une nouvelle biopsie, qui peut inclure une ascite maligne se prêtant à une paracentèse.
8. Intervalle QTc de base < 460 ms pour les femmes et ≤ 450 ms pour les hommes (moyenne des lectures en triple) en utilisant la formule de correction QT de Fredericia. REMARQUE : Ce critère ne s'applique pas aux sujets présentant un bloc de branche droit ou gauche.
9. Récupération adéquate des toxicités liées aux traitements antérieurs au moins au grade 1 par CTCAE v 5.0. Les exceptions incluent l'alopécie et la neuropathie périphérique de grade ≤ 2. Les sujets présentant d'autres toxicités stables sous traitement de soutien peuvent être autorisés à participer avec l'approbation préalable du chercheur principal.
10. Les effets des médicaments à l'étude sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (voir la section 7.6 pour les conseils sur la contraception) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
11. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. Traitement anticancéreux systémique dans les 3 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude, ou dans les 5 demi-vies du médicament précédent, selon la période la plus courte.
2. Patients recevant actuellement tout autre agent expérimental.
3. Les sujets peuvent ne pas avoir eu d'antécédents de tumeur maligne autre qu'un cancer œsophagogastrique dans les deux ans précédant le dépistage, à l'exception de ceux présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, survie globale à 5 ans > 90 %), comme un carcinome correctement traité. in situ du col de l'utérus, carcinome cutané non mélanique, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I.
4. Chirurgie majeure dans les 4 semaines ou radiothérapie palliative dans la semaine suivant la première dose du traitement à l'étude.
5. Traitement à la warfarine. Les sujets sous warfarine pour TVP/EP peuvent être convertis en héparine de bas poids moléculaire (HBPM).
6. Antécédents de traitement avec un inhibiteur direct et spécifique de FAK, MEK ou KRAS.

7. Patients ayant été exposés à des médicaments (avec ou sans ordonnance), des suppléments, des remèdes à base de plantes ou des aliments susceptibles d'interagir avec l'avutométinib et/ou le défactinib dans les 14 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude et pendant le traitement. , y compris:

   1. Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4.
   2. Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP2C9.
   3. Inhibiteurs ou inducteurs puissants de la glycoprotéine P (P-gp)
   4. Inhibiteurs ou inducteurs puissants de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)
8. Métastases cérébrales symptomatiques nécessitant des stéroïdes ou d'autres interventions locales. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé leur traitement et se sont remis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant l'entrée à l'étude, ont arrêté le traitement aux corticostéroïdes pour ces métastases pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. , et sont neurologiquement stables.
9. Infection connue par l’hépatite B, l’hépatite C ou le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) active et/ou nécessitant un traitement. Les patients VIH sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec les agents expérimentaux.
10. Trouble cutané actif ayant nécessité un traitement systémique au cours de la dernière année.
11. Antécédents de rhabdomyolyse.

12. Troubles oculaires concomitants, notamment :

    1. Patients ayant des antécédents de glaucome, des antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR), des facteurs prédisposants à l'OVR, y compris une hypertension non contrôlée, un diabète non contrôlé.
    2. Patients ayant des antécédents de pathologie rétinienne ou des signes de pathologie rétinienne visible considérée comme un facteur de risque d'OVR, une pression intraoculaire > 21 mm Hg telle que mesurée par tonométrie, ou une autre pathologie oculaire significative, telle que des anomalies anatomiques qui augmentent le risque d'OVR.
    3. Patients présentant des troubles cornéens actifs ou chroniques, visuellement significatifs, d'autres affections oculaires actives nécessitant un traitement continu ou une maladie cornéenne cliniquement significative qui empêche une surveillance adéquate de la kératopathie d'origine médicamenteuse. Des exemples de troubles cornéens visuellement significatifs comprennent la dégénérescence cornéenne, la kératite active ou récurrente et d'autres formes d'affections inflammatoires graves de la surface oculaire. Les troubles cornéens visuellement significatifs n'incluent PAS la sécheresse oculaire, la blépharite et les érosions cornéennes simples.
13. Insuffisance cardiaque congestive concomitante, antécédents de maladie cardiaque de classe III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, arythmies instables, angine instable ou maladie pulmonaire obstructive sévère.
14. Incapacité à avaler des médicaments oraux.
15. Antécédents d'hypersensibilité à l'un des ingrédients inactifs (hydroxylpropylméthylcellulose, mannitol, stéarate de magnésium) du produit expérimental.
16. Sujets féminins enceintes ou qui allaitent. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le risque d'effets tératogènes ou abortifs avec les agents expérimentaux est inconnu. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec les agents expérimentaux.
17. Toute autre condition médicale (par exemple cardiaque, gastro-intestinale, pulmonaire, psychiatrique, neurologique, génétique, etc.) qui, de l'avis de l'enquêteur, exposerait le sujet à un risque de toxicité inacceptablement élevé.