Avutometinib a defactinib u difuzního karcinomu žaludku

Kritéria pro zařazení:

1. Histologický nebo cytologický průkaz karcinomu žaludku/gastroezofageální junkce, klasifikovaného jako difuzní typ, málo kohezivní, signet ring cell nebo smíšený typ. Pacienti se známými patogenními mutacemi CDH1 a/nebo RHOA budou povoleni bez ohledu na histologii.
2. Předchozí terapie s alespoň jednou linií terapie neresekovatelného/metastatického onemocnění, která musí zahrnovat platinu a fluoropyrimidin.
3. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
4. Věk ≥ 18 let

5. Přiměřená funkce orgánů definovaná následujícími laboratorními parametry:

   A. Adekvátní hematologická funkce, včetně hemoglobinu [Hb] ≥ 9,0 g/dl; krevní destičky ≥ 100 000/mm3; a absolutní počet neutrofilů [ANC] ≥ 1500/mm3. Pokud byla podána transfuze červených krvinek nebo látka stimulující erytropoézu, Hb musí zůstat stabilní a ≥ 9 g/dl po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní intervence.

   (i) Subjekty s Hgb ≥ 8,5 g/dl a < 9,0 g/dl jsou způsobilé, pokud podle zkoušejícího nejsou v anamnéze žádné významné kardiovaskulární rizikové rysy (tj. předchozí infarkt myokardu). Přiměřená jaterní funkce: (i) celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu [ULN] pro danou instituci; pacienti s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud je celkový bilirubin < 3,0 mg/dl (51 μmol/l); (ii) alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST)

   ≤ 2,5 × ULN (nebo < 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami). C. Adekvátní renální funkce s rychlostí clearance kreatininu ≥ 50 ml/min, jak se vypočítá podle Cockcroft-Gaultova vzorce d. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 x ULN v nepřítomnosti antikoagulace nebo terapeutických hladin v přítomnosti antikoagulace.

   E. Albumin ≥ 3,0 g/dl (451 μmol/L). F. Kreatinfosfokináza (CPK) ≤ 2,5 x ULN. G. Adekvátní srdeční funkce s ejekční frakcí levé komory ≥ 55 % při echokardiografii (ECHO) nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA).

6. Onemocnění, které lze vyhodnotit rentgenově, což může být měřitelné onemocnění nebo neměřitelné onemocnění podle RECIST 1.1. Všechny radiologické studie musí být provedeny do 28 dnů před zahájením terapie zaměřené na studii.
7. Nádor, který je přístupný čerstvé biopsii, která může zahrnovat maligní ascites, který je vhodný pro paracentézu.
8. Výchozí interval QTc < 460 ms pro ženy a ≤ 450 ms pro muže (průměr trojitého měření) s použitím Fredericiina vzorce pro korekci QT. POZNÁMKA: Toto kritérium se nevztahuje na subjekty s pravým nebo levým uzlovým blokem.
9. Adekvátní zotavení z toxicit souvisejících s předchozím ošetřením alespoň na stupeň 1 podle CTCAE v 5.0. Výjimky zahrnují alopecii a periferní neuropatii stupeň ≤ 2. Subjektům s jinými toxicitami, které jsou stabilní na podpůrné léčbě, může být umožněna účast s předchozím souhlasem hlavního zkoušejícího.
10. Účinky studovaných léků na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (viz oddíl 7.6 Pokyny pro antikoncepci). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku.
11. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Systémová protinádorová léčba do 3 týdnů od první dávky studované terapie nebo do 5 poločasů předchozího léku, podle toho, co je kratší.
2. Pacienti v současné době dostávají jakoukoli jinou zkoumanou látku.
3. Subjekty nemusely mít v anamnéze jinou malignitu než rakovinu jícnu během dvou let před screeningem, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo smrti (např. 5leté celkové přežití > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I.
4. Velký chirurgický výkon do 4 týdnů nebo paliativní radioterapie do 1 týdne od první dávky studované terapie.
5. Léčba warfarinem. Subjekty užívající warfarin pro DVT/PE mohou být převedeny na nízkomolekulární heparin (LMWH).
6. Anamnéza léčby přímým a specifickým inhibitorem FAK, MEK nebo KRAS.

7. Pacienti, kteří byli vystaveni lékům (na předpis nebo bez něj), doplňkům, rostlinným přípravkům nebo potravinám s potenciálem lékových interakcí s avutometinibem a/nebo defactinibem během 14 dnů před první dávkou studijní intervence a v průběhu léčby , počítaje v to:

   1. Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4.
   2. Silné inhibitory nebo induktory CYP2C9.
   3. Silné inhibitory nebo induktory P-glykoproteinu (P-gp).
   4. Silné inhibitory nebo induktory proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP).
8. Symptomatické metastázy v mozku vyžadující steroidy nebo jiné lokální intervence. Subjekty s dříve diagnostikovanými metastázami v mozku jsou způsobilé, pokud dokončili léčbu a zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před vstupem do studie, přerušili léčbu těchto metastáz kortikosteroidy alespoň 4 týdny před první dávkou studijní terapie a jsou neurologicky stabilní.
9. Známá infekce hepatitidy B, hepatitidy C nebo virem lidské imunodeficience (HIV), která je aktivní a/nebo vyžaduje terapii. Pacienti s HIV s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s hodnocenými látkami.
10. Aktivní kožní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu během posledního 1 roku.
11. Anamnéza rabdomyolýzy.

12. Souběžné oční poruchy včetně následujících:

    1. Pacienti s anamnézou glaukomu, anamnézou okluze retinální vény (RVO), predisponujícími faktory pro RVO, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetu.
    2. Pacienti s anamnézou patologie sítnice nebo prokázanou viditelnou patologií sítnice, která je považována za rizikový faktor pro RVO, nitrooční tlak > 21 mm Hg měřený tonometrií nebo jinou významnou oční patologii, jako jsou anatomické abnormality, které zvyšují riziko RVO.
    3. Pacienti s aktivními nebo chronickými, vizuálně významnými poruchami rohovky, jinými aktivními očními stavy vyžadujícími pokračující léčbu nebo klinicky významným onemocněním rohovky, které brání adekvátnímu sledování keratopatie vyvolané léky. Příklady vizuálně významných poruch rohovky zahrnují degeneraci rohovky, aktivní nebo recidivující keratitidu a další formy závažných zánětlivých stavů očního povrchu. Vizuálně významné poruchy rohovky NEZAHRNUJÍ suché oči, blefaritidu a nekomplikované eroze rohovky.
13. Současné městnavé srdeční selhání, předchozí srdeční onemocnění třídy III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nestabilní arytmie, nestabilní angina pectoris nebo těžká obstrukční plicní nemoc.
14. Neschopnost polykat perorální léky.
15. Anamnéza přecitlivělosti na kteroukoli z neaktivních složek (hydroxylpropylmethylcelulóza, mannitol, magnesium-stearát) hodnoceného přípravku.
16. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože riziko teratogenních nebo abortivních účinků u zkoumaných látek není známo. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena hodnocenými látkami.
17. Jakýkoli jiný zdravotní stav (např. srdeční, gastrointestinální, plicní, psychiatrický, neurologický, genetický atd.), který by podle názoru výzkumníka vystavil subjekt nepřijatelně vysokému riziku toxicity.