Avutometinibe e Defactinibe no Câncer Gástrico Difuso

Critério de inclusão:

1. Evidência histológica ou citológica de carcinoma da junção gástrica/gastroesofágica, classificado como tipo difuso, pouco coeso, células em anel de sinete ou tipo misto. Pacientes com mutações patogênicas conhecidas de CDH1 e/ou RHOA serão permitidas independentemente da histologia.
2. Terapia prévia com pelo menos uma linha de terapia para doença irressecável/metastática, que deve incluir platina e fluoropirimidina.
3. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
4. Idade ≥ 18 anos

5. Função orgânica adequada, definida pelos seguintes parâmetros laboratoriais:

   a. Função hematológica adequada, incluindo hemoglobina [Hb] ≥ 9,0 g/dL; plaquetas ≥ 100.000/mm3; e contagem absoluta de neutrófilos [CAN] ≥ 1.500/mm3. Se uma transfusão de glóbulos vermelhos ou agente estimulador da eritropoiese tiver sido administrado, a Hb deve permanecer estável e ≥ 9 g/dL por pelo menos 1 semana antes da primeira dose da intervenção do estudo.

   (i) Indivíduos com Hgb ≥ 8,5 g/dL e <9,0 g/dL são elegíveis se não houver histórico de características de risco cardiovascular significativas de acordo com o investigador (ou seja, infarto do miocárdio prévio) b. Função hepática adequada: (i) bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior da normalidade [LSN] para a instituição; pacientes com síndrome de Gilbert podem ser inscritos se a bilirrubina total for < 3,0 mg/dL (51 μmol/L); (ii) alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST)

   ≤ 2,5 × LSN (ou <5 x LSN em pacientes com metástases hepáticas). c. Função renal adequada com taxa de depuração de creatinina ≥ 50 mL/min, calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault d. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN na ausência de anticoagulação ou níveis terapêuticos na presença de anticoagulação.

   e. Albumina ≥ 3,0 g/dL (451 μmol/L). f. Creatinofosfoquinase (CPK) ≤ 2,5 x LSN. g. Função cardíaca adequada com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 55% por ecocardiografia (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA).

6. Doença que pode ser avaliada radiograficamente, que pode ser mensurável ou não mensurável de acordo com RECIST 1.1. Todos os estudos radiológicos devem ser realizados dentro de 28 dias antes do início da terapia dirigida pelo estudo.
7. Tumor passível de biópsia recente, que pode incluir ascite maligna passível de paracentese.
8. Intervalo QTc basal < 460 ms para mulheres e ≤ 450 ms para homens (média de leituras em triplicado) usando a fórmula de correção QT de Fredericia. NOTA: Este critério não se aplica a indivíduos com bloqueio de ramo direito ou esquerdo.
9. Recuperação adequada de toxicidades relacionadas a tratamentos anteriores até pelo menos Grau 1 pelo CTCAE v 5.0. As exceções incluem alopecia e neuropatia periférica grau ≤ 2. Indivíduos com outras toxicidades que são estáveis ​​​​em terapia de suporte podem ser autorizados a participar com aprovação prévia do investigador principal.
10. Os efeitos dos medicamentos do estudo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (ver Secção 7.6 para Orientação sobre Contracepção) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
11. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Terapia anticâncer sistêmica dentro de 3 semanas após a primeira dose da terapia do estudo, ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento anterior, o que for mais curto.
2. Pacientes atualmente recebendo qualquer outro agente em investigação.
3. Os indivíduos podem não ter tido histórico de malignidade além do câncer esofagogástrico nos dois anos anteriores à triagem, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, sobrevida global em 5 anos >90%), como carcinoma tratado adequadamente in situ do colo do útero, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I.
4. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas ou radioterapia paliativa dentro de 1 semana após a primeira dose da terapia do estudo.
5. Tratamento com varfarina. Indivíduos em uso de varfarina para TVP/EP podem ser convertidos para heparina de baixo peso molecular (HBPM).
6. História de tratamento com inibidor direto e específico de FAK, MEK ou KRAS.

7. Pacientes que tiveram exposição a medicamentos (com ou sem prescrição), suplementos, remédios fitoterápicos ou alimentos com potencial para interações medicamentosas com avutometinibe e/ou defactinibe nos 14 dias anteriores à primeira dose da intervenção do estudo e durante o curso da terapia , Incluindo:

   1. Fortes inibidores ou indutores do CYP3A4.
   2. Inibidores ou indutores fortes do CYP2C9.
   3. Fortes inibidores ou indutores da glicoproteína P (P-gp)
   4. Inibidores ou indutores fortes da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP)
8. Metástases cerebrais sintomáticas que requerem esteróides ou outras intervenções locais. Indivíduos com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se tiverem completado o tratamento e se recuperado dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da entrada no estudo, tiverem descontinuado o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose da terapia do estudo e estão neurologicamente estáveis.
9. Infecção conhecida por hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) que está ativa e/ou requer terapia. Pacientes com HIV em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com os agentes sob investigação.
10. Distúrbio cutâneo ativo que exigiu terapia sistêmica no último ano.
11. História de rabdomiólise.

12. Distúrbios oculares concomitantes, incluindo os seguintes:

    1. Pacientes com história de glaucoma, história de oclusão da veia retiniana (OVR), fatores predisponentes para OVR, incluindo hipertensão não controlada, diabetes não controlada.
    2. Pacientes com histórico de patologia retiniana ou evidência de patologia retiniana visível que seja considerada um fator de risco para OVR, pressão intraocular > 21 mm Hg medida por tonometria ou outra patologia ocular significativa, como anormalidades anatômicas que aumentam o risco de OVR.
    3. Pacientes com distúrbios da córnea visualmente significativos, ativos ou crônicos, outras condições oculares ativas que requerem terapia contínua ou doença da córnea clinicamente significativa que impede o monitoramento adequado da ceratopatia induzida por medicamentos. Exemplos de distúrbios da córnea visualmente significativos incluem degeneração da córnea, ceratite ativa ou recorrente e outras formas de condições inflamatórias graves da superfície ocular. Distúrbios da córnea visualmente significativos NÃO incluem olhos secos, blefarite e erosões da córnea não complicadas.
13. Insuficiência cardíaca congestiva concomitante, história prévia de doença cardíaca classe III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmias instáveis, angina instável ou doença pulmonar obstrutiva grave.
14. Incapacidade de engolir medicamentos orais.
15. História de hipersensibilidade a qualquer um dos ingredientes inativos (hidroxilpropilmetilcelulose, manitol, estearato de magnésio) do produto sob investigação.
16. Mulheres grávidas ou amamentando. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o risco de efeitos teratogênicos ou abortivos com os agentes sob investigação é desconhecido. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com os agentes sob investigação.
17. Qualquer outra condição médica (por exemplo, cardíaca, gastrointestinal, pulmonar, psiquiátrica, neurológica, genética, etc.) que, na opinião do investigador, colocaria o sujeito em risco inaceitavelmente alto de toxicidade.