Авуметиниб и дефактиниб при диффузном раке желудка

Критерии включения:

1. Гистологические или цитологические признаки рака желудка/желудочно-пищеводного перехода, классифицированного как диффузный тип, плохо когезивный, перстнеклеточный или смешанный тип. Пациенты с известными патогенными мутациями CDH1 и/или RHOA будут допущены независимо от гистологии.
2. Предыдущая терапия по крайней мере одной линией терапии неоперабельного/метастатического заболевания, которая должна включать платину и фторпиримидин.
3. Состояние производительности ECOG 0 или 1
4. Возраст ≥ 18 лет

5. Адекватная функция органа определяется по следующим лабораторным показателям:

   а. Адекватная гематологическая функция, включая уровень гемоглобина [Hb] ≥ 9,0 г/дл; тромбоциты ≥ 100 000/мм3; и абсолютное число нейтрофилов [ANC] ≥ 1500/мм3. Если было назначено переливание эритроцитов или препарат, стимулирующий эритропоэз, уровень гемоглобина должен оставаться стабильным и ≥ 9 г/дл в течение как минимум 1 недели до введения первой дозы исследуемого вмешательства.

   (i) Субъекты с уровнем Hgb ≥ 8,5 г/дл и <9,0 г/дл подходят для участия в исследовании, если по мнению исследователя в анамнезе нет признаков значительного сердечно-сосудистого риска (т. е. предшествующий инфаркт миокарда) b. Адекватная функция печени: (i) общий билирубин ≤ 1,5 × верхний предел нормы [ULN] для учреждения; пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены в программу, если общий билирубин <3,0 мг/дл (51 мкмоль/л); (ii) аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ)

   ≤ 2,5 × ВГН (или < 5 × ВГН у пациентов с метастазами в печени). в. Адекватная функция почек со скоростью клиренса креатинина ≥ 50 мл/мин, рассчитанной по формуле Кокрофта-Голта d. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН при отсутствии антикоагулянтов или терапевтических уровнях в присутствии антикоагулянтов.

   е. Альбумин ≥ 3,0 г/дл (451 мкмоль/л). ф. Креатинфосфокиназа (КФК) ≤ 2,5 x ВГН. г. Адекватная сердечная функция с фракцией выброса левого желудочка ≥ 55% по данным эхокардиографии (ЭХО) или сканирования с множественным входом (MUGA).

6. Заболевание, которое можно оценить рентгенологически, которое может быть измеримым или неизмеримым заболеванием согласно RECIST 1.1. Все радиологические исследования должны быть проведены в течение 28 дней до начала терапии, направленной на исследование.
7. Опухоль, поддающаяся свежей биопсии, которая может включать злокачественный асцит, поддающийся парацентезу.
8. Исходный интервал QTc < 460 мс для женщин и < 450 мс для мужчин (среднее значение трехкратных показаний) с использованием формулы коррекции QT Фредерисии. ПРИМЕЧАНИЕ. Этот критерий не применяется к субъектам с блокадой правой или левой ножки пучка Гиса.
9. Адекватное восстановление после токсичности, связанной с предыдущим лечением, до уровня не менее 1 по CTCAE v 5.0. Исключения включают алопецию и периферическую нейропатию степени ≤ 2. Субъектам с другими проявлениями токсичности, стабильными на поддерживающей терапии, может быть разрешено участвовать с предварительного одобрения главного исследователя.
10. Влияние исследуемых препаратов на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватные средства контрацепции (см. раздел 7.6 «Руководство по контрацепции») до включения в исследование и на время участия в нем. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получавшие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования, на время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
11. Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

1. Системная противораковая терапия в течение 3 недель после приема первой дозы исследуемого препарата или в течение 5 периодов полувыведения предыдущего препарата, в зависимости от того, что короче.
2. Пациенты, в настоящее время получающие любой другой исследуемый агент.
3. У субъектов может не быть в анамнезе других злокачественных новообразований, кроме рака пищевода и желудка, в течение двух лет до скрининга, за исключением пациентов с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя общая выживаемость> 90%), таких как адекватно леченная карцинома. in situ шейки матки, немеланомный рак кожи, локализованный рак простаты, протоковой рак in situ или рак матки I стадии.
4. Масштабное хирургическое вмешательство в течение 4 недель или паллиативная лучевая терапия в течение 1 недели после приема первой дозы исследуемой терапии.
5. Лечение варфарином. Пациентов, принимающих варфарин по поводу ТГВ/ТЭЛА, можно перевести на низкомолекулярный гепарин (НМГ).
6. История лечения прямым и специфическим ингибитором FAK, MEK или KRAS.

7. Пациенты, которые принимали лекарства (по рецепту или без него), добавки, растительные лекарственные средства или продукты питания с потенциальным лекарственным взаимодействием с авуметинибом и/или дефактинибом в течение 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства и во время курса терапии. , включая:

   1. Сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4.
   2. Сильные ингибиторы или индукторы CYP2C9.
   3. Сильные ингибиторы или индукторы P-гликопротеина (P-gp)
   4. Сильные ингибиторы или индукторы белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP)
8. Симптоматические метастазы в головной мозг, требующие стероидов или других местных вмешательств. Субъекты с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение и выздоровели от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до включения в исследование, прекратили лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов по крайней мере за 4 недели до приема первой дозы исследуемой терапии. и неврологически стабильны.
9. Известная инфекция гепатита B, гепатита C или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), которая активна и/или требует терапии. Пациенты с ВИЧ, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не могут участвовать в исследовании из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с исследуемыми агентами.
10. Активное заболевание кожи, потребовавшее системной терапии в течение последнего года.
11. История рабдомиолиза.

12. Сопутствующие глазные заболевания, включая следующие:

    1. Пациенты с глаукомой в анамнезе, окклюзией вен сетчатки (ОВО), предрасполагающими факторами для РВО, включая неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый диабет.
    2. Пациенты с патологией сетчатки в анамнезе или признаками видимой патологии сетчатки, которая считается фактором риска развития ОВС, внутриглазным давлением > 21 мм рт. ст. по данным тонометрии или другой значительной глазной патологией, такой как анатомические аномалии, повышающие риск развития ОВС.
    3. Пациенты с активными или хроническими, визуально значимыми заболеваниями роговицы, другими активными заболеваниями глаз, требующими постоянной терапии, или клинически значимыми заболеваниями роговицы, которые препятствуют адекватному мониторингу лекарственной кератопатии. Примеры визуально значимых нарушений роговицы включают дегенерацию роговицы, активный или рецидивирующий кератит и другие формы серьезных воспалительных состояний поверхности глаза. Визуально значимые нарушения роговицы НЕ включают сухость глаз, блефарит и неосложненные эрозии роговицы.
13. Сопутствующая застойная сердечная недостаточность, предшествующие заболевания сердца III/IV класса (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA]), инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильные аритмии, нестабильная стенокардия или тяжелая обструктивная болезнь легких.
14. Невозможность глотать пероральные препараты.
15. История гиперчувствительности к любому из неактивных ингредиентов (гидроксипропилметилцеллюлоза, маннит, стеарат магния) исследуемого продукта.
16. Субъекты женского пола, беременные или кормящие грудью. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку риск тератогенного или абортивного действия исследуемых агентов неизвестен. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится исследуемыми препаратами.
17. Любое другое медицинское состояние (например, сердечное, желудочно-кишечное, легочное, психиатрическое, неврологическое, генетическое и т. д.), которое, по мнению исследователя, может подвергнуть субъекта неприемлемо высокому риску токсичности.