Avutometinib og Defactinib ved diffus mavekræft

Inklusionskriterier:

1. Histologiske eller cytologiske tegn på gastrisk/gastroøsofageal forbindelseskarcinom, klassificeret som diffus type, dårligt sammenhængende, signetringcelle eller blandet type. Patienter med kendte patogene CDH1- og/eller RHOA-mutationer vil blive tilladt uanset histologi.
2. Forudgående behandling med mindst én behandlingslinje for inoperabel/metastatisk sygdom, som skal omfatte platin og fluoropyrimidin.
3. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1
4. Alder ≥ 18 år

5. Tilstrækkelig organfunktion, defineret af følgende laboratorieparametre:

   en. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, herunder hæmoglobin [Hb] ≥ 9,0 g/dL; blodplader ≥ 100.000/mm3; og absolut neutrofiltal [ANC] ≥ 1500/mm3. Hvis en transfusion af røde blodlegemer eller erythropoiesis-stimulerende middel er blevet administreret, skal Hb forblive stabilt og ≥ 9 g/dL i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesintervention.

   (i) Individer med Hgb ≥ 8,5 g/dL og <9,0 g/dL er kvalificerede, hvis der ikke er nogen historie med signifikante kardiovaskulære risikotræk ifølge investigator (dvs. tidligere myokardieinfarkt). Tilstrækkelig leverfunktion: (i) total bilirubin ≤ 1,5 × øvre grænse for normal [ULN] for institutionen; patienter med Gilbert syndrom kan tilmeldes, hvis total bilirubin er < 3,0 mg/dL (51 μmol/L); (ii) alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST)

   ≤ 2,5 × ULN (eller < 5 x ULN hos patienter med levermetastaser). c. Tilstrækkelig nyrefunktion med kreatinin-clearance-hastighed på ≥ 50 ml/min, som beregnet med Cockcroft-Gault-formlen d. International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 og partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN i fravær af antikoagulering eller terapeutiske niveauer i nærvær af antikoagulering.

   e. Albumin ≥ 3,0 g/dL (451 μmol/L). f. Kreatinfosfokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN. g. Tilstrækkelig hjertefunktion med venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 55 % ved ekkokardiografi (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) scanning.

6. Sygdom, der kan vurderes radiografisk, som kan være målbar sygdom eller ikke-målbar sygdom pr. RECIST 1.1. Alle røntgenundersøgelser skal udføres inden for 28 dage før start af studiestyret behandling.
7. Tumor, der er modtagelig for frisk biopsi, som kan omfatte ondartet ascites, der er modtagelig for paracentese.
8. Baseline QTc-interval < 460 ms for kvinder og ≤ 450 ms for mænd (gennemsnit af tredobbelte aflæsninger) ved brug af Fredericias QT-korrektionsformel. BEMÆRK: Dette kriterium gælder ikke for emner med en højre eller venstre grenblok.
9. Tilstrækkelig genopretning fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger til mindst grad 1 af CTCAE v 5.0. Undtagelser omfatter alopeci og perifer neuropati grad ≤ 2. Forsøgspersoner med andre toksiciteter, som er stabile på understøttende terapi, kan få lov til at deltage med forudgående godkendelse fra den primære investigator.
10. Virkningerne af undersøgelseslægemidlerne på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (se afsnit 7.6 for præventionsvejledning) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Systemisk anti-cancerbehandling inden for 3 uger efter den første dosis af undersøgelsesterapi eller inden for 5 halveringstider af det tidligere lægemiddel, alt efter hvad der er kortere.
2. Patienter, der i øjeblikket modtager ethvert andet forsøgsmiddel.
3. Forsøgspersoner har muligvis ikke haft en tidligere malignitet i anamnesen end spiserørskræft inden for to år før screening, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års samlet overlevelse >90%), såsom tilstrækkeligt behandlet karcinom in situ af livmoderhalsen, ikke-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmoderkræft.
4. Større operation inden for 4 uger eller palliativ strålebehandling inden for 1 uge efter den første dosis af undersøgelsesterapi.
5. Behandling med warfarin. Personer på warfarin for DVT/PE kan omdannes til lavmolekylært heparin (LMWH).
6. Anamnese med behandling med en direkte og specifik hæmmer af FAK, MEK eller KRAS.

7. Patienter, der har været udsat for medicin (med eller uden recept), kosttilskud, naturlægemidler eller fødevarer med potentiale for lægemiddelinteraktioner med avutometinib og/eller defactinib inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention og i løbet af behandlingen , herunder:

   1. Stærke CYP3A4-hæmmere eller inducere.
   2. Stærke CYP2C9-hæmmere eller inducere.
   3. Stærke P-glykoprotein (P-gp) hæmmere eller inducere
   4. Stærke brystkræftresistensprotein (BCRP) hæmmere eller inducere
8. Symptomatiske hjernemetastaser, der kræver steroider eller andre lokale indgreb. Forsøgspersoner med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres behandling og er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller kirurgi før studiestart, har afbrudt kortikosteroidbehandling for disse metastaser i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesterapi og er neurologisk stabile.
9. Kendt hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) infektion, der er aktiv og/eller kræver behandling. HIV-patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med forsøgsmidlerne.
10. Aktiv hudlidelse, der har krævet systemisk terapi inden for det seneste 1 år.
11. Historie om rabdomyolyse.

12. Samtidige øjenlidelser, herunder følgende:

    1. Patienter med anamnese med glaukom, anamnese med retinal veneokklusion (RVO), prædisponerende faktorer for RVO, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes.
    2. Patienter med anamnese med retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi, der anses for at være en risikofaktor for RVO, intraokulært tryk > 21 mm Hg målt ved tonometri eller anden signifikant øjenpatologi, såsom anatomiske abnormiteter, der øger risikoen for RVO.
    3. Patienter med aktive eller kroniske, visuelt signifikante hornhindelidelser, andre aktive okulære tilstande, der kræver løbende behandling eller klinisk signifikant hornhindesygdom, der forhindrer tilstrækkelig overvågning af lægemiddelinduceret keratopati. Eksempler på visuelt signifikante hornhindelidelser omfatter hornhindedegeneration, aktiv eller tilbagevendende keratitis og andre former for alvorlige okulære overfladebetændelsestilstande. Visuelt signifikante hornhindelidelser omfatter IKKE tørre øjne, blepharitis og ukomplicerede hornhindeerosion.
13. Samtidig kongestiv hjertesvigt, tidligere klasse III/IV hjertesygdom (New York Heart Association [NYHA]), myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, ustabile arytmier, ustabil angina eller svær obstruktiv lungesygdom.
14. Manglende evne til at sluge oral medicin.
15. Anamnese med overfølsomhed over for nogen af ​​de inaktive ingredienser (hydroxylpropylmethylcellulose, mannitol, magnesiumstearat) i forsøgsproduktet.
16. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi risikoen for teratogene eller abortfremkaldende virkninger med forsøgsmidlerne er ukendt. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med forsøgsmidlerne.
17. Enhver anden medicinsk tilstand (f.eks. hjerte, gastrointestinal, pulmonal, psykiatrisk, neurologisk, genetisk osv.), som efter efterforskerens mening ville placere forsøgspersonen i en uacceptabel høj risiko for toksicitet.