Avutometinib og Defactinib ved diffus gastrisk kreft

Inklusjonskriterier:

1. Histologiske eller cytologiske bevis på gastrisk/gastroøsofageal overgangskarsinom, klassifisert som diffus type, dårlig kohesiv, signetringcelle eller blandet type. Pasienter med kjente patogene CDH1- og/eller RHOA-mutasjoner vil bli tillatt uavhengig av histologi.
2. Tidligere behandling med minst én behandlingslinje for ikke-opererbar/metastatisk sykdom, som må inkludere platina og fluoropyrimidin.
3. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1
4. Alder ≥ 18 år

5. Tilstrekkelig organfunksjon, definert av følgende laboratorieparametre:

   en. Tilstrekkelig hematologisk funksjon, inkludert hemoglobin [Hb] ≥ 9,0 g/dL; blodplater ≥ 100 000/mm3; og absolutt nøytrofiltall [ANC] ≥ 1500/mm3. Hvis en transfusjon av røde blodlegemer eller erytropoesestimulerende middel har blitt administrert, må Hb forbli stabil og ≥ 9 g/dL i minst 1 uke før første dose av studieintervensjon.

   (i) Personer med Hgb ≥ 8,5 g/dL og <9,0 g/dL er kvalifisert hvis det ikke er noen historie med signifikante kardiovaskulære risikoegenskaper i henhold til etterforskeren (dvs. tidligere hjerteinfarkt). Tilstrekkelig leverfunksjon: (i) total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense [ULN] for institusjonen; pasienter med Gilbert syndrom kan meldes hvis total bilirubin er < 3,0 mg/dL (51 μmol/L); (ii) alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST)

   ≤ 2,5 × ULN (eller < 5 x ULN hos pasienter med levermetastaser). c. Tilstrekkelig nyrefunksjon med kreatininclearance rate på ≥ 50 ml/min, som beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen d. Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 og partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN i fravær av antikoagulasjon eller terapeutiske nivåer i nærvær av antikoagulasjon.

   e. Albumin ≥ 3,0 g/dL (451 μmol/L). f. Kreatinfosfokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN. g. Tilstrekkelig hjertefunksjon med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 55 % ved ekkokardiografi (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) skanning.

6. Sykdom som kan vurderes radiografisk, som kan være målbar sykdom eller ikke-målbar sykdom per RECIST 1.1. Alle radiologistudier må utføres innen 28 dager før start av studierettet behandling.
7. Tumor som er mottakelig for fersk biopsi, som kan inkludere ondartet ascites som er mottagelig for paracentese.
8. Baseline QTc-intervall < 460 ms for kvinner og ≤ 450 ms for menn (gjennomsnitt av triplikatavlesninger) ved bruk av Fredericias QT-korreksjonsformel. MERK: Dette kriteriet gjelder ikke for emner med høyre eller venstre grenblokk.
9. Tilstrekkelig utvinning fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger til minst grad 1 av CTCAE v 5.0. Unntak inkluderer alopecia og perifer nevropati grad ≤ 2. Forsøkspersoner med annen toksisitet som er stabil på støttebehandling kan tillates å delta med forhåndsgodkjenning fra hovedutforskeren.
10. Effekten av studiemedikamentene på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (se avsnitt 7.6 for prevensjonsveiledning) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
11. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Systemisk anti-kreftbehandling innen 3 uker etter den første dosen av studieterapien, eller innen 5 halveringstider av det forrige legemidlet, avhengig av hva som er kortest.
2. Pasienter som for tiden mottar andre undersøkelsesmidler.
3. Personer kan ikke ha hatt en historie med malignitet annet enn spiserørskreft innen to år før screening, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f. in situ av livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft.
4. Større operasjon innen 4 uker eller palliativ strålebehandling innen 1 uke etter første dose studieterapi.
5. Behandling med warfarin. Pasienter på warfarin for DVT/PE kan konverteres til lavmolekylært heparin (LMWH).
6. Anamnese med behandling med en direkte og spesifikk hemmer av FAK, MEK eller KRAS.

7. Pasienter som hadde eksponering for medisiner (med eller uten resepter), kosttilskudd, urtemedisiner eller matvarer med potensial for legemiddelinteraksjoner med avutometinib og/eller defactinib innen 14 dager før den første dosen med studieintervensjon og i løpet av behandlingen , gjelder også:

   1. Sterke CYP3A4-hemmere eller induktorer.
   2. Sterke CYP2C9-hemmere eller induktorer.
   3. Sterke P-glykoprotein (P-gp) hemmere eller induktorer
   4. Sterke breast cancer resistens protein (BCRP) hemmere eller indusere
8. Symptomatiske hjernemetastaser som krever steroider eller andre lokale intervensjoner. Personer med tidligere diagnostiserte hjernemetastaser er kvalifisert dersom de har fullført behandlingen og har kommet seg etter de akutte effektene av strålebehandling eller kirurgi før studiestart, har avbrutt kortikosteroidbehandling for disse metastasene i minst 4 uker før første dose av studieterapi , og er nevrologisk stabile.
9. Kjent hepatitt B-, hepatitt C- eller humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon som er aktiv og/eller krever behandling. HIV-pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med undersøkelsesmidlene.
10. Aktiv hudlidelse som har krevd systemisk behandling i løpet av det siste året.
11. Historie om rabdomyolyse.

12. Samtidige øyesykdommer inkludert følgende:

    1. Pasienter med glaukom i anamnesen, tidligere retinal veneokklusjon (RVO), predisponerende faktorer for RVO, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes.
    2. Pasienter med anamnes på retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi som anses som en risikofaktor for RVO, intraokulært trykk > 21 mm Hg målt ved tonometri, eller annen signifikant okulær patologi, slik som anatomiske abnormiteter som øker risikoen for RVO.
    3. Pasienter med aktive eller kroniske, visuelt signifikante hornhinneforstyrrelser, andre aktive okulære tilstander som krever pågående behandling eller klinisk signifikant hornhinnesykdom som forhindrer tilstrekkelig overvåking av legemiddelindusert keratopati. Eksempler på visuelt signifikante hornhinneforstyrrelser inkluderer hornhinnedegenerasjon, aktiv eller tilbakevendende keratitt og andre former for alvorlige inflammatoriske tilstander på okulære overflater. Visuelt signifikante hornhinneforstyrrelser inkluderer IKKE tørre øyne, blefaritt og ukompliserte hornhinneerosjoner.
13. Samtidig kongestiv hjertesvikt, tidligere hjertesykdom i klasse III/IV (New York Heart Association [NYHA]), hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, ustabile arytmier, ustabil angina eller alvorlig obstruktiv lungesykdom.
14. Manglende evne til å svelge orale medisiner.
15. Anamnese med overfølsomhet overfor noen av de inaktive ingrediensene (hydroksylpropylmetylcellulose, mannitol, magnesiumstearat) i undersøkelsesproduktet.
16. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide eller ammer. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi risikoen for teratogene eller abortfremkallende effekter med undersøkelsesmidlene er ukjent. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor, bør amming avbrytes hvis mor behandles med undersøkelsesmidlene.
17. Enhver annen medisinsk tilstand (f.eks. hjerte-, gastrointestinal-, lunge-, psykiatrisk, nevrologisk, genetisk, etc.) som etter etterforskerens oppfatning vil gi pasienten uakseptabelt høy risiko for toksisitet.