Avutometinib 和 Defactinib 在弥漫性胃癌中的应用

纳入标准：

1. 胃/胃食管交界处癌的组织学或细胞学证据，分为弥漫型、低粘性、印戒细胞型或混合型。 无论组织学如何，具有已知致病性 CDH1 和/或 RHOA 突变的患者都将被允许。
2. 既往治疗至少采用一种疗法治疗不可切除/转移性疾病，其中必须包括铂类和氟嘧啶。
3. ECOG 表现状态为 0 或 1
4. 年龄≥18岁

5. 足够的器官功能，由以下实验室参数定义：

   A。足够的血液学功能，包括血红蛋白 [Hb] ≥ 9.0 g/dL；血小板≥100,000/mm3；中性粒细胞绝对计数 [ANC] ≥ 1500/mm3。 如果已进行红细胞输注或红细胞生成刺激剂，则在首次研究干预剂量之前，Hb 必须保持稳定且≥ 9 g/dL 至少 1 周。

   (i) 如果研究者没有显着的心血管风险特征病史（即既往心肌梗塞），则 Hgb ≥ 8.5 g/dL 且 <9.0 g/dL 的受试者符合资格。 足够的肝功能： (i) 总胆红素 ≤ 1.5 × 机构正常值上限 [ULN]；如果总胆红素 < 3.0 mg/dL (51 μmol/L)，吉尔伯特综合征患者可以入组； (ii) 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST)

   ≤ 2.5 × ULN（或肝转移患者< 5 × ULN）。 C。 肾功能充足，根据 Cockcroft-Gault 公式计算，肌酐清除率≥ 50 mL/min d． 无抗凝治疗时的国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5，部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 1.5 x ULN，或抗凝治疗时的治疗水平。

   e.白蛋白≥3.0g/dL（451μmol/L）。 F。 肌酸磷酸激酶 (CPK) ≤ 2.5 x ULN。 G。 通过超声心动图 (ECHO) 或多门控采集 (MUGA) 扫描，心脏功能充足，左心室射血分数 ≥ 55%。

6. 可以通过放射学评估的疾病，可以是根据 RECIST 1.1 可测量的疾病或不可测量的疾病。 所有放射学研究必须在开始研究导向治疗前 28 天内进行。
7. 适合新鲜活检的肿瘤，其中可能包括适合腹腔穿刺术的恶性腹水。
8. 使用 Fredericia 的 QT 校正公式，女性基线 QTc 间期 < 460 ms，男性 ≤ 450 ms（三次读数的平均值）。 注：此标准不适用于具有右束支传导阻滞或左束支传导阻滞的受试者。
9. 与先前治疗相关的毒性充分恢复至 CTCAE v 5.0 至少 1 级。 例外情况包括脱发和周围神经病变等级 ≤ 2。具有其他毒性且在支持治疗中稳定的受试者可以在获得主要研究者的事先批准后被允许参加。
10. 研究药物对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 因此，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间采取适当的避孕措施（参见第 7.6 节避孕指南）。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、参与研究期间以及最后一次服用研究药物后 3 个月内采取适当的避孕措施。
11. 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准：

1. 首次研究治疗剂量后 3 周内或前一药物的 5 个半衰期内（以较短者为准）进行全身抗癌治疗。
2. 目前正在接受任何其他研究药物的患者。
3. 受试者在筛查前两年内可能没有除食管胃​​癌以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计的患者（例如，5年总生存率> 90%）除外，例如经过充分治疗的癌症子宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或 I 期子宫癌。
4. 首次研究治疗剂量后 4 周内进行过大手术或 1 周内进行过姑息性放疗。
5. 用华法林治疗。 使用华法林治疗 DVT/PE 的受试者可以转换为低分子肝素 (LMWH)。
6. 使用 FAK、MEK 或 KRAS 直接和特异性抑制剂治疗的历史。

7. 在首次研究干预剂量前 14 天内和治疗过程中接触过可能与 avutometinib 和/或 defactinib 发生药物相互作用的药物（有或没有处方）、补充剂、草药或食物的患者， 包括：

   1. 强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂。
   2. 强 CYP2C9 抑制剂或诱导剂。
   3. 强 P-糖蛋白 (P-gp) 抑制剂或诱导剂
   4. 强乳腺癌抗性蛋白 (BCRP) 抑制剂或诱导剂
8. 有症状的脑转移瘤需要类固醇或其他局部干预措施。 先前诊断出脑转移瘤的受试者如果在研究开始前已完成治疗并已从放射治疗或手术的急性影响中恢复，且在首次接受研究治疗前已停止对这些转移瘤进行皮质类固醇治疗至少 4 周，则符合资格，并且神经系统稳定。
9. 已知处于活动状态和/或需要治疗的乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 患者不符合资格，因为可能与研究药物发生药代动力学相互作用。
10. 过去 1 年内需要全身治疗的活动性皮肤病。
11. 横纹肌溶解症史。

12. 并发眼部疾病包括：

    1. 有青光眼病史、视网膜静脉阻塞（RVO）病史、RVO诱发因素的患者，包括未控制的高血压、未控制的糖尿病。
    2. 有视网膜病变史或有明显视网膜病变证据（被认为是 RVO 危险因素）、眼压测量测量的眼压 > 21 mm Hg 或其他显着眼部病变（例如增加 RVO 风险的解剖异常）的患者。
    3. 患有活动性或慢性、视觉上显着的角膜疾病、需要持续治疗的其他活动性眼部疾病或妨碍对药物引起的角膜病变进行充分监测的临床显着角膜疾病的患者。 视觉上显着的角膜疾病的例子包括角膜变性、活动性或复发性角膜炎以及其他形式的严重眼表炎症病症。 视觉上显着的角膜疾病不包括干眼、睑缘炎和简单的角膜糜烂。
13. 并发充血性心力衰竭、既往有 III/IV 级心脏病史（纽约心脏协会 [NYHA]）、过去 6 个月内发生过心肌梗塞、不稳定心律失常、不稳定心绞痛或严重阻塞性肺疾病。
14. 无法吞咽口服药物。
15. 对研究产品的任何非活性成分（羟丙基甲基纤维素、甘露醇、硬脂酸镁）有过敏史。
16. 怀孕或哺乳的女性受试者。 孕妇被排除在本研究之外，因为研究药物致畸或堕胎作用的风险尚不清楚。 由于母亲治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受研究药物治疗，则应停止母乳喂养。
17. 研究者认为会使受试者处于不可接受的高毒性风险的任何其他医疗状况（例如心脏、胃肠道、肺、精神、神经、遗传等）。