Avutometinib und Defactinib bei diffusem Magenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Histologischer oder zytologischer Nachweis eines Karzinoms des Magen-/gastroösophagealen Übergangs, klassifiziert als diffuser Typ, schlecht kohäsiver Typ, Siegelringzellkarzinom oder gemischter Typ. Patienten mit bekannten pathogenen CDH1- und/oder RHOA-Mutationen werden unabhängig von der Histologie zugelassen.
2. Vorherige Therapie mit mindestens einer Therapielinie für inoperable/metastasierende Erkrankungen, die Platin und Fluoropyrimidin umfassen muss.
3. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
4. Alter ≥ 18 Jahre

5. Angemessene Organfunktion, definiert durch folgende Laborparameter:

   A. Angemessene hämatologische Funktion, einschließlich Hämoglobin [Hb] ≥ 9,0 g/dl; Blutplättchen ≥ 100.000/mm3; und absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥ 1500/mm3. Wenn eine Transfusion roter Blutkörperchen oder ein Erythropoese-stimulierendes Mittel verabreicht wurde, muss der Hb-Wert vor der ersten Dosis der Studienintervention mindestens eine Woche lang stabil und ≥ 9 g/dl bleiben.

   (i) Probanden mit Hgb ≥ 8,5 g/dl und <9,0 g/dl sind teilnahmeberechtigt, wenn in der Vorgeschichte keine signifikanten kardiovaskulären Risikomerkmale nach Angaben des Prüfarztes vorliegen (d. h. früherer Myokardinfarkt). b. Angemessene Leberfunktion: (i) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts [ULN] für die Einrichtung; Patienten mit Gilbert-Syndrom können sich einschreiben, wenn das Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl (51 μmol/l) beträgt; (ii) Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST)

   ≤ 2,5 x ULN (oder < 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen). C. Angemessene Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance-Rate von ≥ 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel. d. International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN bei fehlender Antikoagulation oder therapeutischer Werte bei vorhandener Antikoagulation.

   e. Albumin ≥ 3,0 g/dl (451 μmol/l). F. Kreatinphosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN. G. Angemessene Herzfunktion mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion ≥ 55 % durch Echokardiographie (ECHO) oder Multiple-Gated-Acquisition (MUGA)-Scan.

6. Krankheit, die radiologisch beurteilt werden kann, wobei es sich um eine messbare Krankheit oder eine nicht messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 handeln kann. Alle radiologischen Untersuchungen müssen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der studiengerichteten Therapie durchgeführt werden.
7. Tumor, der für eine frische Biopsie geeignet ist, einschließlich bösartigem Aszites, der für eine Parazentese geeignet ist.
8. Basis-QTc-Intervall < 460 ms für Frauen und ≤ 450 ms für Männer (Durchschnitt aus dreifachen Messwerten) unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fredericia. HINWEIS: Dieses Kriterium gilt nicht für Personen mit einem Rechts- oder Linksschenkelblock.
9. Ausreichende Erholung von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen auf mindestens Grad 1 nach CTCAE v 5.0. Ausnahmen sind Alopezie und periphere Neuropathie Grad ≤ 2. Patienten mit anderen Toxizitäten, die unter unterstützender Therapie stabil sind, können mit vorheriger Genehmigung des Hauptprüfers zur Teilnahme zugelassen werden.
10. Die Auswirkungen der Studienmedikamente auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen (siehe Abschnitt 7.6 für Hinweise zur Empfängnisverhütung). Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und drei Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
11. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Systemische Krebstherapie innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis der Studientherapie oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des vorherigen Medikaments, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
2. Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten.
3. Die Probanden dürfen innerhalb von zwei Jahren vor dem Screening keine anderen bösartigen Erkrankungen als Speiseröhrenkrebs in der Vorgeschichte gehabt haben, mit Ausnahme derjenigen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. 5-Jahres-Gesamtüberleben > 90 %), wie z. B. bei adäquat behandeltem Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, nicht-melanozytäres Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I.
4. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis der Studientherapie.
5. Behandlung mit Warfarin. Patienten, die wegen TVT/PE Warfarin einnehmen, können auf niedermolekulares Heparin (LMWH) umgestellt werden.
6. Vorgeschichte einer Behandlung mit einem direkten und spezifischen Inhibitor von FAK, MEK oder KRAS.

7. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention und im Verlauf der Therapie mit Medikamenten (mit oder ohne Rezept), Nahrungsergänzungsmitteln, pflanzlichen Heilmitteln oder Nahrungsmitteln in Berührung gekommen sind, bei denen es zu Wechselwirkungen mit Avutometinib und/oder Defactinib kommen kann , einschließlich:

   1. Starke CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren.
   2. Starke CYP2C9-Inhibitoren oder -Induktoren.
   3. Starke Inhibitoren oder Induktoren des P-Glykoproteins (P-gp).
   4. Starke Inhibitoren oder Induktoren des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP).
8. Symptomatische Hirnmetastasen, die Steroide oder andere lokale Eingriffe erfordern. Probanden mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen und sich vor Studienbeginn von den akuten Auswirkungen der Strahlentherapie oder Operation erholt haben und die Behandlung mit Kortikosteroiden wegen dieser Metastasen für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studientherapie abgebrochen haben und sind neurologisch stabil.
9. Bekannte Hepatitis-B-, Hepatitis-C- oder humane Immundefizienzvirus-Infektion (HIV), die aktiv ist und/oder einer Therapie bedarf. HIV-Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit den Prüfpräparaten nicht zugelassen.
10. Aktive Hauterkrankung, die innerhalb des letzten Jahres eine systemische Therapie erforderte.
11. Geschichte der Rhabdomyolyse.

12. Gleichzeitige Augenerkrankungen, einschließlich der folgenden:

    1. Patienten mit Glaukom in der Vorgeschichte, einem Netzhautvenenverschluss (RVO) in der Vorgeschichte und prädisponierenden Faktoren für RVO, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und unkontrolliertem Diabetes.
    2. Patienten mit einer Vorgeschichte einer Netzhautpathologie oder Anzeichen einer sichtbaren Netzhautpathologie, die als Risikofaktor für RVO angesehen wird, einem intraokularen Druck > 21 mm Hg, gemessen durch Tonometrie, oder einer anderen signifikanten Augenpathologie, wie z. B. anatomischen Anomalien, die das RVO-Risiko erhöhen.
    3. Patienten mit aktiven oder chronischen, visuell signifikanten Hornhauterkrankungen, anderen aktiven Augenerkrankungen, die eine fortlaufende Therapie erfordern, oder einer klinisch signifikanten Hornhauterkrankung, die eine angemessene Überwachung einer medikamenteninduzierten Keratopathie verhindert. Beispiele für visuell bedeutsame Hornhauterkrankungen sind Hornhautdegeneration, aktive oder wiederkehrende Keratitis und andere Formen schwerwiegender entzündlicher Erkrankungen der Augenoberfläche. Zu den visuell signifikanten Hornhautstörungen zählen NICHT trockene Augen, Blepharitis und unkomplizierte Hornhauterosionen.
13. Gleichzeitige Herzinsuffizienz, Vorgeschichte einer Herzerkrankung der Klasse III/IV (New York Heart Association [NYHA]), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmien, instabile Angina pectoris oder schwere obstruktive Lungenerkrankung.
14. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
15. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen einen der inaktiven Inhaltsstoffe (Hydroxylpropylmethylcellulose, Mannitol, Magnesiumstearat) des Prüfpräparats.
16. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da das Risiko teratogener oder abtreibender Wirkungen der Prüfpräparate unbekannt ist. Da bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit den Prüfpräparaten behandelt wird.
17. Jede andere medizinische Erkrankung (z. B. Herz-, Magen-Darm-, Lungen-, psychiatrische, neurologische, genetische usw.), die nach Ansicht des Prüfers das Risiko einer Toxizität für die Person unannehmbar hoch darstellen würde.