Avutometinib y defactinib en el cáncer gástrico difuso

Criterios de inclusión:

1. Evidencia histológica o citológica de carcinoma de la unión gástrica/gastroesofágica, clasificado como de tipo difuso, poco cohesivo, de células en anillo de sello o de tipo mixto. Se permitirán pacientes con mutaciones patógenas conocidas de CDH1 y/o RHOA independientemente de su histología.
2. Terapia previa con al menos una línea de terapia para enfermedad irresecable/metastásica, que debe incluir platino y fluoropirimidina.
3. Estado funcional ECOG de 0 o 1
4. Edad ≥ 18 años

5. Función adecuada de los órganos, definida por los siguientes parámetros de laboratorio:

   a. Función hematológica adecuada, incluida hemoglobina [Hb] ≥ 9,0 g/dL; plaquetas ≥ 100.000/mm3; y recuento absoluto de neutrófilos [RAN] ≥ 1500/mm3. Si se ha administrado una transfusión de glóbulos rojos o un agente estimulante de la eritropoyesis, la Hb debe permanecer estable y ≥ 9 g/dl durante al menos 1 semana antes de la primera dosis de la intervención del estudio.

   (i) Los sujetos con Hgb ≥ 8,5 g/dL y <9,0 g/dL son elegibles si no hay antecedentes de características de riesgo cardiovascular significativas según el investigador (es decir, infarto de miocardio previo) b. Función hepática adecuada: (i) bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal [LSN] para la institución; los pacientes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina total es < 3,0 mg/dL (51 μmol/L); (ii) alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)

   ≤ 2,5 × LSN (o < 5 x LSN en pacientes con metástasis hepáticas). C. Función renal adecuada con tasa de aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min, según lo calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault d. Relación internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN en ausencia de anticoagulación o niveles terapéuticos en presencia de anticoagulación.

   mi. Albúmina ≥ 3,0 g/dL (451 μmol/L). F. Creatina fosfoquinasa (CPK) ≤ 2,5 x LSN. gramo. Función cardíaca adecuada con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 55% mediante ecocardiografía (ECHO) o exploración de adquisición múltiple (MUGA).

6. Enfermedad que se puede evaluar radiográficamente, que puede ser una enfermedad medible o una enfermedad no medible según RECIST 1.1. Todos los estudios radiológicos deben realizarse dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia dirigida por el estudio.
7. Tumor que es susceptible de biopsia reciente, que puede incluir ascitis maligna que es susceptible de paracentesis.
8. Intervalo QTc inicial <460 ms para mujeres y ≤ 450 ms para hombres (promedio de lecturas por triplicado) utilizando la fórmula de corrección QT de Fredericia. NOTA: Este criterio no se aplica a sujetos con bloqueo de rama derecha o izquierda.
9. Recuperación adecuada de toxicidades relacionadas con tratamientos anteriores hasta al menos Grado 1 según CTCAE v 5.0. Las excepciones incluyen alopecia y neuropatía periférica de grado ≤ 2. Se puede permitir la participación de sujetos con otras toxicidades que estén estables con terapia de apoyo con la aprobación previa del investigador principal.
10. Se desconocen los efectos de los fármacos del estudio sobre el feto humano en desarrollo. Por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (consulte la Sección 7.6 para obtener orientación sobre anticoncepción) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
11. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Terapia sistémica contra el cáncer dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis de la terapia del estudio, o dentro de las 5 vidas medias del fármaco anterior, lo que sea más corto.
2. Pacientes que actualmente reciben cualquier otro agente en investigación.
3. Es posible que los sujetos no hayan tenido antecedentes de malignidad aparte del cáncer esofagogástrico dentro de los dos años anteriores a la detección, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., supervivencia general a 5 años >90%), como el carcinoma tratado adecuadamente. in situ del cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I.
4. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas o radioterapia paliativa dentro de la semana posterior a la primera dosis de la terapia del estudio.
5. Tratamiento con warfarina. Los sujetos que toman warfarina para TVP/EP pueden convertirse a heparina de bajo peso molecular (HBPM).
6. Antecedentes de tratamiento con un inhibidor directo y específico de FAK, MEK o KRAS.

7. Pacientes que estuvieron expuestos a medicamentos (con o sin receta), suplementos, remedios a base de hierbas o alimentos con potencial de interacciones farmacológicas con avutometinib y/o defactinib dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio y durante el curso de la terapia. , incluido:

   1. Inhibidores o inductores potentes de CYP3A4.
   2. Inhibidores o inductores potentes de CYP2C9.
   3. Inhibidores o inductores potentes de la glicoproteína P (P-gp)
   4. Inhibidores o inductores potentes de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)
8. Metástasis cerebrales sintomáticas que requieren esteroides u otras intervenciones locales. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de ingresar al estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de la terapia del estudio. y son neurológicamente estables.
9. Infección conocida por hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que está activa y/o requiere terapia. Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido a la posibilidad de interacciones farmacocinéticas con los agentes en investigación.
10. Trastorno activo de la piel que ha requerido terapia sistémica en el último año.
11. Historia de rabdomiólisis.

12. Trastornos oculares concurrentes que incluyen los siguientes:

    1. Pacientes con antecedentes de glaucoma, antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR), factores predisponentes a OVR, incluida hipertensión no controlada, diabetes no controlada.
    2. Pacientes con antecedentes de patología retiniana o evidencia de patología retiniana visible que se considera un factor de riesgo de OVR, presión intraocular > 21 mm Hg medida por tonometría u otra patología ocular significativa, como anomalías anatómicas que aumentan el riesgo de OVR.
    3. Pacientes con trastornos corneales visualmente significativos, activos o crónicos, otras afecciones oculares activas que requieran tratamiento continuo o enfermedad corneal clínicamente significativa que impida un seguimiento adecuado de la queratopatía inducida por fármacos. Ejemplos de trastornos corneales visualmente significativos incluyen degeneración corneal, queratitis activa o recurrente y otras formas de afecciones inflamatorias graves de la superficie ocular. Los trastornos corneales visualmente significativos NO incluyen ojos secos, blefaritis y erosiones corneales no complicadas.
13. Insuficiencia cardíaca congestiva concurrente, antecedentes de enfermedad cardíaca de clase III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables, angina inestable o enfermedad pulmonar obstructiva grave.
14. Incapacidad para tragar medicamentos orales.
15. Historial de hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes inactivos (hidroxilpropilmetilcelulosa, manitol, estearato de magnesio) del producto en investigación.
16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconoce el riesgo de efectos teratogénicos o abortivos con los agentes en investigación. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con los agentes en investigación.
17. Cualquier otra condición médica (por ejemplo, cardíaca, gastrointestinal, pulmonar, psiquiátrica, neurológica, genética, etc.) que, en opinión del investigador, colocaría al sujeto en un riesgo inaceptablemente alto de toxicidad.