Avutometinib och Defactinib vid diffus magcancer

Inklusionskriterier:

1. Histologiska eller cytologiska bevis för gastriskt/gastroesofagealt korsningskarcinom, klassificerad som diffus typ, dåligt kohesiv, signetringcell eller blandad typ. Patienter med kända patogena CDH1- och/eller RHOA-mutationer kommer att tillåtas oavsett histologi.
2. Tidigare behandling med minst en behandlingslinje för inoperabel/metastaserande sjukdom, som måste inkludera platina och fluoropyrimidin.
3. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1
4. Ålder ≥ 18 år

5. Tillräcklig organfunktion, definierad av följande laboratorieparametrar:

   a. Adekvat hematologisk funktion, inklusive hemoglobin [Hb] ≥ 9,0 g/dL; blodplättar ≥ 100 000/mm3; och absolut neutrofilantal [ANC] ≥ 1500/mm3. Om en transfusion av röda blodkroppar eller erytropoesstimulerande medel har administrerats måste Hb förbli stabilt och ≥ 9 g/dL i minst 1 vecka före första dos av studieintervention.

   (i) Försökspersoner med Hgb ≥ 8,5 g/dL och <9,0 g/dL är berättigade om det inte finns någon historia av signifikanta kardiovaskulära riskegenskaper enligt utredaren (dvs. tidigare hjärtinfarkt). Adekvat leverfunktion: (i) totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns [ULN] för institutionen; patienter med Gilberts syndrom kan registreras om total bilirubin är < 3,0 mg/dL (51 μmol/L); (ii) alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST)

   ≤ 2,5 × ULN (eller < 5 x ULN hos patienter med levermetastaser). c. Adekvat njurfunktion med kreatininclearance-hastighet på ≥ 50 ml/min, beräknat med Cockcroft-Gaults formel d. Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 och partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN i frånvaro av antikoagulering eller terapeutiska nivåer i närvaro av antikoagulering.

   e. Albumin ≥ 3,0 g/dL (451 μmol/L). f. Kreatinfosfokinas (CPK) ≤ 2,5 x ULN. g. Adekvat hjärtfunktion med vänsterkammars ejektionsfraktion ≥ 55 % genom ekokardiografi (ECHO) eller multipel-gated acquisition (MUGA) skanning.

6. Sjukdom som kan utvärderas radiografiskt, vilket kan vara mätbar sjukdom eller icke-mätbar sjukdom per RECIST 1.1. Alla röntgenstudier måste utföras inom 28 dagar före start av studieinriktad terapi.
7. Tumör som är mottaglig för ny biopsi, vilket kan innefatta malign ascites som är mottaglig för paracentes.
8. Baslinje QTc-intervall < 460 ms för kvinnor och ≤ 450 ms för män (genomsnitt av triplikatavläsningar) med hjälp av Fredericias QT-korrigeringsformel. OBS: Detta kriterium gäller inte ämnen med höger eller vänster grenblock.
9. Adekvat återhämtning från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar till minst grad 1 enligt CTCAE v 5.0. Undantag inkluderar alopeci och perifer neuropati grad ≤ 2. Försökspersoner med andra toxiciteter som är stabila på understödjande terapi kan tillåtas delta med förhandsgodkännande från huvudutredaren.
10. Effekterna av studieläkemedlen på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (se avsnitt 7.6 för preventivmedelsvägledning) innan studiestarten och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
11. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Systemisk anticancerbehandling inom 3 veckor efter den första dosen av studieterapin, eller inom 5 halveringstider av det tidigare läkemedlet, beroende på vilket som är kortast.
2. Patienter som för närvarande får något annat undersökningsmedel.
3. Försökspersoner kanske inte har haft någon annan malignitet i anamnesen än esofagogastrisk cancer inom två år före screening, med undantag för de med en försumbar risk för metastaser eller dödsfall (t.ex. 5-års total överlevnad >90 %), såsom adekvat behandlat karcinom in situ av livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmodercancer.
4. Större operation inom 4 veckor eller palliativ strålbehandling inom 1 vecka efter den första dosen av studieterapin.
5. Behandling med warfarin. Patienter på warfarin för DVT/PE kan omvandlas till lågmolekylärt heparin (LMWH).
6. Tidigare behandling med en direkt och specifik hämmare av FAK, MEK eller KRAS.

7. Patienter som hade exponering för mediciner (med eller utan recept), kosttillskott, naturläkemedel eller livsmedel med potential för läkemedelsinteraktioner med avutometinib och/eller defactinib inom 14 dagar före den första dosen av studieinterventionen och under behandlingens gång , Inklusive:

   1. Starka CYP3A4-hämmare eller inducerare.
   2. Starka CYP2C9-hämmare eller inducerare.
   3. Starka P-glykoprotein (P-gp) hämmare eller inducerare
   4. Starka hämmare eller inducerare av bröstcancerresistensprotein (BCRP).
8. Symtomatiska hjärnmetastaser som kräver steroider eller andra lokala ingrepp. Försökspersoner med tidigare diagnostiserade hjärnmetastaser är berättigade om de har avslutat sin behandling och har återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling eller operation innan studiestarten, har avbrutit kortikosteroidbehandling för dessa metastaser i minst 4 veckor före den första dosen av studieterapin och är neurologiskt stabila.
9. Känd hepatit B-, hepatit C- eller humant immunbristvirus (HIV)-infektion som är aktiv och/eller kräver behandling. HIV-patienter som får antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med läkemedlen i prövningen.
10. Aktiv hudsjukdom som har krävt systemisk terapi under det senaste året.
11. Historik om rabdomyolys.

12. Samtidiga ögonsjukdomar inklusive följande:

    1. Patienter med glaukom i anamnesen, anamnes på retinal venocklusion (RVO), predisponerande faktorer för RVO, inklusive okontrollerad hypertoni, okontrollerad diabetes.
    2. Patienter med anamnes på retinal patologi eller tecken på synlig retinal patologi som anses vara en riskfaktor för RVO, intraokulärt tryck > 21 mm Hg mätt med tonometri, eller annan signifikant okulär patologi, såsom anatomiska abnormiteter som ökar risken för RVO.
    3. Patienter med aktiva eller kroniska, visuellt signifikanta hornhinnestörningar, andra aktiva okulära tillstånd som kräver pågående terapi eller kliniskt signifikant hornhinnesjukdom som förhindrar adekvat övervakning av läkemedelsinducerad keratopati. Exempel på visuellt signifikanta hornhinnestörningar inkluderar hornhinnedegeneration, aktiv eller återkommande keratit och andra former av allvarliga okulära ytinflammatoriska tillstånd. Visuellt signifikanta hornhinnestörningar inkluderar INTE torra ögon, blefarit och okomplicerad hornhinneerosion.
13. Samtidig kongestiv hjärtsvikt, tidigare klass III/IV hjärtsjukdom (New York Heart Association [NYHA]), hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, instabila arytmier, instabil angina eller svår obstruktiv lungsjukdom.
14. Oförmåga att svälja orala mediciner.
15. Historik med överkänslighet mot någon av de inaktiva ingredienserna (hydroxylpropylmetylcellulosa, mannitol, magnesiumstearat) i undersökningsprodukten.
16. Kvinnliga försökspersoner som är gravida eller ammar. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom risken för teratogena eller abortframkallande effekter med undersökningsmedlen är okänd. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med prövningsmedlen.
17. Alla andra medicinska tillstånd (t.ex. hjärt-, gastrointestinala, pulmonella, psykiatriska, neurologiska, genetiska, etc.) som enligt utredarens åsikt skulle utsätta patienten för en oacceptabelt hög risk för toxicitet.