Avutometinibi ja defaktinibi diffuusissa mahasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologiset tai sytologiset todisteet mahalaukun/gastroesofageaalisen liitoskarsinoomasta, luokiteltu diffuusityyppiseksi, huonosti koostuviksi, sinettirengassoluiksi tai sekatyyppiseksi. Potilaat, joilla on tunnettuja patogeenisiä CDH1- ja/tai RHOA-mutaatioita, sallitaan histologiasta riippumatta.
2. Aiempi hoito vähintään yhdellä ei-leikkauskelpoisen/metastaattisen sairauden hoitolinjalla, johon on sisällyttävä platina ja fluoripyrimidiini.
3. ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1
4. Ikä ≥ 18 vuotta

5. Riittävä elimen toiminta, jonka määrittelevät seuraavat laboratorioparametrit:

   a. Riittävä hematologinen toiminta, mukaan lukien hemoglobiini [Hb] ≥ 9,0 g/dl; verihiutaleet ≥ 100 000/mm3; ja absoluuttinen neutrofiilien määrä [ANC] ≥ 1500/mm3. Jos punasolusiirtoa tai erytropoieesia stimuloivaa ainetta on annettu, Hb:n on pysyttävä vakaana ja ≥ 9 g/dl vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimusannosta.

   (i) Tutkittavat, joiden Hgb ≥ 8,5 g/dl ja < 9,0 g/dl, ovat kelvollisia, jos heillä ei ole tutkijan mukaan merkittäviä kardiovaskulaarisia riskitekijöitä (eli aiempaa sydäninfarktia). b. Riittävä maksan toiminta: i) kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × laitoksen normaalin yläraja [ULN]; Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat voivat ilmoittautua, jos kokonaisbilirubiini on < 3,0 mg/dl (51 μmol/l); (ii) alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST)

   ≤ 2,5 x ULN (tai < 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja). c. Riittävä munuaisten toiminta kreatiniinin puhdistumanopeudella ≥ 50 ml/min, laskettuna Cockcroft-Gaultin kaavalla d. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤ 1,5 x ULN ilman antikoagulaatiota tai terapeuttisia tasoja antikoagulantin läsnä ollessa.

   e. Albumiini ≥ 3,0 g/dl (451 μmol/L). f. Kreatiinifosfokinaasi (CPK) ≤ 2,5 x ULN. g. Riittävä sydämen toiminta vasemman kammion ejektiofraktiolla ≥ 55 % kaikukardiografialla (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA).

6. Radiografisesti arvioitavissa oleva sairaus, joka voi olla mitattavissa oleva sairaus tai ei-mitattavissa oleva sairaus RECISTin mukaan 1.1. Kaikki radiologiset tutkimukset tulee tehdä 28 vuorokauden sisällä ennen tutkimukseen kohdistetun hoidon aloittamista.
7. Kasvain, joka voidaan ottaa tuoreeseen biopsiaan, johon voi sisältyä pahanlaatuinen askites, joka on soveltuva paracenteesiin.
8. Lähtötason QTc-aika < 460 ms naisilla ja ≤ 450 ms miehillä (kolmen rinnakkaisen lukeman keskiarvo) Frederician QT-korjauskaavaa käyttäen. HUOMAA: Tämä ehto ei koske koehenkilöitä, joilla on oikean tai vasemman nipun haarakatkos.
9. Riittävä toipuminen aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisuudesta vähintään asteeseen 1 CTCAE v 5.0:lla. Poikkeuksia ovat hiustenlähtö ja perifeerinen neuropatia, jonka aste on ≤ 2. Koehenkilöt, joilla on muita toksisuuksia, jotka ovat vakaita tukihoidossa, voidaan sallia osallistua päätutkijan ennakkoluvalla.
10. Tutkimuslääkkeiden vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä (katso kohta 7.6, ehkäisyohjeet) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
11. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

1. Systeeminen syövän vastainen hoito 3 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta tai 5 puoliintumisajan kuluessa edellisestä lääkkeestä sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
2. Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä mitä tahansa muuta tutkimusainetta.
3. Koehenkilöillä ei ehkä ole ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin ruokatorven mahasyöpä kahden vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta niitä, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden kokonaiseloonjäämisaika >90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu syöpä kohdunkaulan in situ, ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, ductal carcinoma in situ tai vaiheen I kohdun syöpä.
4. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä tai palliatiivinen sädehoito 1 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta.
5. Hoito varfariinilla. Potilaat, jotka saavat varfariinia DVT:n/PE:n vuoksi, voidaan muuttaa pienimolekyylipainoiseksi hepariiniksi (LMWH).
6. Aiempi hoito suoralla ja spesifisellä FAK:n, MEK:n tai KRAS:n estäjällä.

7. Potilaat, jotka ovat altistuneet lääkkeille (reseptillä tai ilman), ravintolisille, rohdosvalmisteille tai elintarvikkeille, joilla on mahdollista lääkeaineiden yhteisvaikutusta avutometinibin ja/tai defactinibin kanssa 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta ja hoidon aikana , mukaan lukien:

   1. Vahvat CYP3A4:n estäjät tai indusoijat.
   2. Vahvat CYP2C9:n estäjät tai indusoijat.
   3. Vahvat P-glykoproteiinin (P-gp) estäjät tai indusoijat
   4. Vahvat rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) estäjät tai indusoijat
8. Oireiset aivometastaasit, jotka vaativat steroideja tai muita paikallisia toimenpiteitä. Koehenkilöt, joilla on aiemmin diagnosoitu aivoetäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet hoidon päätökseen ja ovat toipuneet sädehoidon tai leikkauksen akuuteista vaikutuksista ennen tutkimukseen tuloa ja ovat lopettaneet kortikosteroidihoidon näiden etäpesäkkeiden vuoksi vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja ovat neurologisesti stabiileja.
9. Tunnettu hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, joka on aktiivinen ja/tai vaatii hoitoa. HIV-potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia tutkittavien aineiden kanssa.
10. Aktiivinen ihosairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen vuoden aikana.
11. Rabdomyolyysin historia.

12. Samanaikaiset silmäsairaudet, mukaan lukien seuraavat:

    1. Potilaat, joilla on ollut glaukooma, verkkokalvon laskimotukos (RVO), RVO:lle altistavia tekijöitä, mukaan lukien hallitsematon verenpaine, hallitsematon diabetes.
    2. Potilaat, joilla on ollut verkkokalvon patologiaa tai näyttöä näkyvästä verkkokalvon patologiasta, jota pidetään RVO:n riskitekijänä, silmänpaine > 21 mm Hg mitattuna tonometrialla tai muu merkittävä silmäpatologia, kuten anatomiset poikkeavuudet, jotka lisäävät RVO-riskiä.
    3. Potilaat, joilla on aktiivisia tai kroonisia, visuaalisesti merkittäviä sarveiskalvon häiriöitä, muita aktiivisia silmäsairauksia, jotka vaativat jatkuvaa hoitoa tai kliinisesti merkittävä sarveiskalvosairaus, joka estää lääkkeiden aiheuttaman keratopatian riittävän seurannan. Esimerkkejä visuaalisesti merkittävistä sarveiskalvon häiriöistä ovat sarveiskalvon rappeuma, aktiivinen tai toistuva keratiitti ja muut vakavien silmän pinnan tulehdustilojen muodot. Visuaalisesti merkittäviä sarveiskalvon häiriöitä EIVÄT sisällä silmien kuivuminen, blefariitti ja komplisoitumattomat sarveiskalvon eroosiot.
13. Samanaikainen sydämen vajaatoiminta, aiempi luokan III/IV sydänsairaus (New York Heart Association [NYHA]), sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, epästabiilit rytmihäiriöt, epästabiili angina pectoris tai vaikea obstruktiivinen keuhkosairaus.
14. Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä.
15. Yliherkkyys jollekin tutkimustuotteen inaktiivisille aineosille (hydroksyylipropyylimetyyliselluloosa, mannitoli, magnesiumstearaatti).
16. Naishenkilöt, jotka ovat raskaana tai imettävät. Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska tutkittavien aineiden teratogeenisten tai aborttivaikutusten riskiä ei tunneta. Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski äidin hoidosta, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tutkimusaineilla.
17. Mikä tahansa muu lääketieteellinen tila (esim. sydämen, maha-suolikanavan, keuhkojen, psykiatrinen, neurologinen, geneettinen jne.), joka asettaisi tutkijan mielestä koehenkilölle liian suuren toksisuuden riskin.