Avutometinib en defactinib bij diffuse maagkanker

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch bewijs van maag-/gastro-oesofageale junctiecarcinoom, geclassificeerd als diffuus type, slecht cohesief, zegelringcel of gemengd type. Patiënten met bekende pathogene CDH1- en/of RHOA-mutaties worden toegelaten, ongeacht de histologie.
2. Voorafgaande therapie met ten minste één therapielijn voor inoperabele/gemetastaseerde ziekte, waaronder platina en fluoropyrimidine.
3. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1
4. Leeftijd ≥ 18 jaar

5. Adequate orgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumparameters:

   A. Adequate hematologische functie, inclusief hemoglobine [Hb] ≥ 9,0 g/dl; bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3; en absoluut aantal neutrofielen [ANC] ≥ 1500/mm3. Als een transfusie van rode bloedcellen of een erytropoëse-stimulerend middel is toegediend, moet het Hb stabiel blijven en ≥ 9 g/dl gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.

   (i) Proefpersonen met Hgb ≥ 8,5 g/dl en <9,0 g/dl komen in aanmerking als er volgens de onderzoeker geen voorgeschiedenis is van significante cardiovasculaire risicokenmerken (d.w.z. eerder myocardinfarct). b. Adequate leverfunctie: (i) totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal [ULN] voor de instelling; patiënten met het Gilbert-syndroom kunnen zich inschrijven als het totale bilirubine < 3,0 mg/dl (51 μmol/l) is; (ii) alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST)

   ≤ 2,5 x ULN (of < 5 x ULN bij patiënten met levermetastasen). C. Adequate nierfunctie met een creatinineklaringssnelheid van ≥ 50 ml/min, zoals berekend met de Cockcroft-Gault-formule d. Internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 en partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 x ULN bij afwezigheid van antistolling of therapeutische niveaus bij aanwezigheid van antistolling.

   e. Albumine ≥ 3,0 g/dl (451 μmol/l). F. Creatinefosfokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN. G. Adequate hartfunctie met linkerventrikel-ejectiefractie ≥ 55% door echocardiografie (ECHO) of multiple-gated acquisition (MUGA)-scan.

6. Ziekte die radiografisch kan worden geëvalueerd, wat een meetbare ziekte of een niet-meetbare ziekte kan zijn volgens RECIST 1.1. Alle radiologische onderzoeken moeten binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksgerichte therapie worden uitgevoerd.
7. Tumor die vatbaar is voor een nieuwe biopsie, waaronder mogelijk kwaadaardige ascites die vatbaar is voor paracentese.
8. Basislijn QTc-interval < 460 ms voor vrouwen en ≤ 450 ms voor mannen (gemiddelde van drievoudige metingen) met behulp van Fredericia's QT-correctieformule. OPMERKING: Dit criterium is niet van toepassing op personen met een rechter- of linkerbundeltakblok.
9. Voldoende herstel van toxiciteiten gerelateerd aan eerdere behandelingen tot ten minste graad 1 volgens CTCAE v 5.0. Uitzonderingen zijn onder meer alopecia en perifere neuropathie graad ≤ 2. Proefpersonen met andere toxiciteiten die stabiel zijn bij ondersteunende therapie kunnen deelnemen na voorafgaande toestemming van de hoofdonderzoeker.
10. De effecten van de onderzoeksgeneesmiddelen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (zie rubriek 7.6 voor anticonceptierichtlijnen) vóór deelname aan het onderzoek en gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, tijdens de duur van de deelname aan het onderzoek en 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Systemische antikankertherapie binnen 3 weken na de eerste dosis van de onderzoekstherapie, of binnen 5 halfwaardetijden van het vorige geneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee korter is.
2. Patiënten die momenteel een ander onderzoeksmiddel krijgen.
3. Het is mogelijk dat proefpersonen binnen twee jaar voorafgaand aan de screening geen andere maligniteit hebben gehad dan slokdarmkanker, met uitzondering van degenen met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars totale overleving >90%), zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker.
4. Grote operatie binnen 4 weken of palliatieve radiotherapie binnen 1 week na de eerste dosis onderzoekstherapie.
5. Behandeling met warfarine. Patiënten die warfarine gebruiken voor DVT/PE kunnen worden omgezet naar heparine met een laag molecuulgewicht (LMWH).
6. Geschiedenis van behandeling met een directe en specifieke remmer van FAK, MEK of KRAS.

7. Patiënten die binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie en tijdens de behandeling zijn blootgesteld aan medicijnen (met of zonder recept), supplementen, kruidengeneesmiddelen of voedingsmiddelen met potentieel voor geneesmiddelinteracties met avutometinib en/of defactinib , inbegrepen:

   1. Sterke CYP3A4-remmers of -inductoren.
   2. Sterke CYP2C9-remmers of -inductoren.
   3. Sterke P-glycoproteïne (P-gp)-remmers of inductoren
   4. Sterke remmers of inductoren van borstkankerresistentie-eiwit (BCRP).
8. Symptomatische hersenmetastasen waarvoor steroïden of andere lokale interventies nodig zijn. Proefpersonen met eerder gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als zij hun behandeling hebben voltooid en hersteld zijn van de acute effecten van bestralingstherapie of een operatie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, en de behandeling met corticosteroïden voor deze metastasen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoekstherapie hebben stopgezet. en zijn neurologisch stabiel.
9. Bekende infectie met hepatitis B, hepatitis C of het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) die actief is en/of therapie vereist. HIV-patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met de onderzoeksagentia.
10. Actieve huidaandoening waarvoor in de afgelopen 1 jaar systemische therapie nodig was.
11. Geschiedenis van rabdomyolyse.

12. Gelijktijdige oogaandoeningen, waaronder de volgende:

    1. Patiënten met een voorgeschiedenis van glaucoom, een voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO), predisponerende factoren voor RVO, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes.
    2. Patiënten met een voorgeschiedenis van retinale pathologie of bewijs van zichtbare retinale pathologie die wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO, intraoculaire druk > 21 mm Hg zoals gemeten met tonometrie, of andere significante oculaire pathologie, zoals anatomische afwijkingen die het risico op RVO verhogen.
    3. Patiënten met actieve of chronische, visueel significante hoornvliesaandoeningen, andere actieve oogaandoeningen die voortdurende therapie vereisen of een klinisch significante hoornvliesziekte die adequate monitoring van door geneesmiddelen geïnduceerde keratopathie verhindert. Voorbeelden van visueel significante hoornvliesaandoeningen omvatten degeneratie van het hoornvlies, actieve of terugkerende keratitis en andere vormen van ernstige ontstekingsaandoeningen aan het oogoppervlak. Visueel significante hoornvliesaandoeningen omvatten GEEN droge ogen, blefaritis en ongecompliceerde hoornvlieserosies.
13. Gelijktijdig congestief hartfalen, voorgeschiedenis van hartziekte klasse III/IV (New York Heart Association [NYHA]), myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele aritmieën, onstabiele angina of ernstige obstructieve longziekte.
14. Onvermogen om orale medicatie door te slikken.
15. Geschiedenis van overgevoeligheid voor een van de inactieve ingrediënten (hydroxylpropylmethylcellulose, mannitol, magnesiumstearaat) van het onderzoeksproduct.
16. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat het risico op teratogene of abortieve effecten bij gebruik van de onderzoeksmiddelen onbekend is. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen als gevolg van de behandeling van de moeder, dient de borstvoeding te worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met de onderzoeksstoffen.
17. Elke andere medische aandoening (bijvoorbeeld hart-, maag-darm-, long-, psychiatrische, neurologische, genetische, enz.) die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon een onaanvaardbaar hoog risico op toxiciteit zou opleveren.