Avutometinib e Defactinib nel cancro gastrico diffuso

Criterio di inclusione:

1. Evidenza istologica o citologica di carcinoma della giunzione gastrica/gastroesofagea, classificato come tipo diffuso, scarsamente coeso, a cellule ad anello con castone o tipo misto. I pazienti con mutazioni patogene note di CDH1 e/o RHOA saranno ammessi indipendentemente dall'istologia.
2. Terapia precedente con almeno una linea terapeutica per malattia non resecabile/metastatica, che deve includere platino e fluoropirimidina.
3. Stato delle prestazioni ECOG pari a 0 o 1
4. Età ≥ 18 anni

5. Funzione organica adeguata, definita dai seguenti parametri di laboratorio:

   UN. Funzione ematologica adeguata, inclusa emoglobina [Hb] ≥ 9,0 g/dL; piastrine ≥ 100.000/mm3; e conta assoluta dei neutrofili [ANC] ≥ 1500/mm3. Se è stata somministrata una trasfusione di globuli rossi o un agente stimolante l'eritropoiesi, l'Hb deve rimanere stabile e ≥ 9 g/dL per almeno 1 settimana prima della prima dose dell'intervento in studio.

   (i) I soggetti con Hgb ≥ 8,5 g/dL e < 9,0 g/dL sono idonei se non vi è alcuna storia di caratteristiche di rischio cardiovascolare significative secondo lo sperimentatore (ovvero, precedente infarto miocardico) b. Funzionalità epatica adeguata: (i) bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma [ULN] per l'istituzione; i pazienti con sindrome di Gilbert possono essere arruolati se la bilirubina totale è < 3,0 mg/dL (51 μmol/L); (ii) alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST)

   ≤ 2,5 x ULN (o < 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche). C. Funzionalità renale adeguata con tasso di clearance della creatinina ≥ 50 ml/min, calcolato con la formula di Cockcroft-Gault d. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e tempo parziale di tromboplastina (PTT) ≤ 1,5 x ULN in assenza di anticoagulazione o livelli terapeutici in presenza di anticoagulazione.

   e. Albumina ≥ 3,0 g/dL (451 μmol/L). F. Creatina fosfochinasi (CPK) ≤ 2,5 x ULN. G. Funzione cardiaca adeguata con frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 55% mediante ecocardiografia (ECHO) o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA).

6. Malattia che può essere valutata radiograficamente, che può essere misurabile o non misurabile secondo RECIST 1.1. Tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia mirata allo studio.
7. Tumore suscettibile di nuova biopsia, che può includere ascite maligna suscettibile di paracentesi.
8. Intervallo QTc basale < 460 ms per le femmine e ≤ 450 ms per i maschi (media delle letture triplicate) utilizzando la formula di correzione QT di Fredericia. NOTA: questo criterio non si applica ai soggetti con blocco di branca destro o sinistro.
9. Adeguato recupero dalle tossicità correlate a trattamenti precedenti almeno al Grado 1 secondo CTCAE v 5.0. Le eccezioni includono l'alopecia e la neuropatia periferica di grado ≤ 2. I soggetti con altre tossicità stabili con la terapia di supporto possono essere ammessi a partecipare previa approvazione del ricercatore principale.
10. Gli effetti dei farmaci in studio sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (vedere Sezione 7.6 per la guida alla contraccezione) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
11. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Terapia antitumorale sistemica entro 3 settimane dalla prima dose della terapia in studio o entro 5 emivite del farmaco precedente, a seconda di quale sia il periodo più breve.
2. Pazienti attualmente in trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale.
3. I soggetti potrebbero non aver avuto una storia di tumori maligni diversi dal cancro esofagogastrico nei due anni precedenti lo screening, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, sopravvivenza globale a 5 anni> 90%) come il carcinoma adeguatamente trattato in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanoma, cancro della prostata localizzato, carcinoma duttale in situ o cancro uterino in stadio I.
4. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane o radioterapia palliativa entro 1 settimana dalla prima dose della terapia in studio.
5. Trattamento con warfarin. I soggetti in terapia con warfarin per TVP/PE possono essere convertiti all'eparina a basso peso molecolare (LMWH).
6. Storia di trattamento con un inibitore diretto e specifico di FAK, MEK o KRAS.

7. Pazienti che sono stati esposti a farmaci (con o senza prescrizione), integratori, rimedi erboristici o alimenti con potenziale interazione farmaco-farmaco con avutometinib e/o defactinib entro 14 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio e durante il corso della terapia , Compreso:

   1. Forti inibitori o induttori del CYP3A4.
   2. Forti inibitori o induttori del CYP2C9.
   3. Forti inibitori o induttori della glicoproteina P (P-gp).
   4. Forti inibitori o induttori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).
8. Metastasi cerebrali sintomatiche che richiedono steroidi o altri interventi locali. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o dell'intervento chirurgico prima dell'ingresso nello studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 4 settimane prima della prima dose della terapia in studio e sono neurologicamente stabili.
9. Infezione nota da epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attiva e/o che richiede terapia. I pazienti affetti da HIV in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con gli agenti sperimentali.
10. Disturbo cutaneo attivo che ha richiesto una terapia sistemica nell'ultimo anno.
11. Storia di rabdomiolisi.

12. Disturbi oculari concomitanti tra cui:

    1. Pazienti con storia di glaucoma, storia di occlusione della vena retinica (RVO), fattori predisponenti alla RVO, inclusa ipertensione non controllata, diabete non controllato.
    2. Pazienti con storia di patologia retinica o evidenza di patologia retinica visibile considerata un fattore di rischio per RVO, pressione intraoculare > 21 mm Hg misurata mediante tonometria o altra patologia oculare significativa, come anomalie anatomiche che aumentano il rischio di RVO.
    3. Pazienti con disturbi corneali attivi o cronici visivamente significativi, altre condizioni oculari attive che richiedono una terapia continua o malattia corneale clinicamente significativa che impedisce un adeguato monitoraggio della cheratopatia indotta da farmaci. Esempi di disturbi corneali visivamente significativi includono degenerazione corneale, cheratite attiva o ricorrente e altre forme di gravi condizioni infiammatorie della superficie oculare. I disturbi corneali visivamente significativi NON includono secchezza oculare, blefarite ed erosioni corneali non complicate.
13. Concomitante insufficienza cardiaca congestizia, storia pregressa di malattia cardiaca di classe III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, aritmie instabili, angina instabile o grave malattia polmonare ostruttiva.
14. Incapacità di deglutire farmaci per via orale.
15. Anamnesi di ipersensibilità ad uno qualsiasi degli ingredienti inattivi (idrossipropilmetilcellulosa, mannitolo, magnesio stearato) del prodotto in sperimentazione.
16. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento. Le donne incinte sono state escluse da questo studio perché il rischio di effetti teratogeni o abortivi con gli agenti sperimentali non è noto. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondario al trattamento della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata con gli agenti sperimentali.
17. Qualsiasi altra condizione medica (ad esempio cardiaca, gastrointestinale, polmonare, psichiatrica, neurologica, genetica, ecc.) che secondo l'opinione dello sperimentatore esporrebbe il soggetto a un rischio inaccettabilmente elevato di tossicità.