再発性多形神経膠芽腫患者における、NaviFUS システムを使用した mMicrobubble 媒介集束超音波 (FUS-MB) の有無にかかわらず、アバスチン® ベバシズマブ (BEV) の有効性と安全性を評価する前向き重要研究

包含基準:

1. 研究登録時に18歳以上の男性または女性の患者。
2. 体格指数 (BMI) ≥ 17 kg/m2。
3. 神経膠芽腫と診断された患者は、以前の放射線療法およびテモゾロミド化学療法後に、造影磁気共鳴画像法（CE-MRI）で判定される再発の明白な証拠がなければなりません。
4. 患者は再発のために手術を受けた可能性があります。 患者は、研究登録時までに手術を完了し、十分に回復している必要があります。
5. 患者は、再発後の増強腫瘍の少なくとも 80% 切除、または測定可能な最大残存腫瘍 ≤ 20 cm3 の X 線写真による証拠を持っていなければなりません。
6. 患者がコルチコステロイドを受けている場合、予定されている最初の治療前の少なくとも 1 週間、安定した用量または減量したコルチコステロイドを投与されていなければなりません。

7. 研究登録時の、最後のイベントからの最小間隔:

   • 侵襲的処置（例：開腹生検、外科的切除、重大な外傷、または体腔への侵入を伴うその他の大手術）から 4 週間経過しており、患者は手術の影響から回復している必要があります。
   • 簡単な外科手術またはコア生検から 1 週間

8. 患者は、以下のとおり、研究登録時に以前の治療による毒性影響から回復していなければなりません。

   • 治験薬または治験機器の使用を 4 週間中止する
   • 化学療法を4週間中止
   • ニトロソウレアを含む化学療法レジメン（カルムスチン（BCNU）など）の完了から6週間
   • 放射線治療終了から12週間
9. 患者の余命は12週間以上である必要があります。
10. 患者はカルノフスキー パフォーマンス ステータス (KPS) ≥ 70 を持っている必要があります。

11. 適切な造血、腎臓、肝臓、凝固機能。以下のように定義されます。

    • ヘモグロビン ≥ 10 g/dL
    • 血小板 ≥ 100,000/mm3
    • 好中球 ≥ 1,500/mm3
    • 血清クレアチニン ≤ 1.5 × 正常値の上限 (ULN)
    • 尿タンパククレアチニン比（UPCR）< 1、またはタンパク尿の尿ディップスティック ≤ 2+
    • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) < 3 × ULN
    • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) < 3 × ULN
    • 総ビリルビン (TBL) < 2 × ULN
    • プロトロンビン時間 ≤ 1.5 x ULN
    • 国際正規化比 (INR) < 1.5 これらの検査は、計画されている最初の治療の 2 週間以内に実施する必要があります。
12. FUS 露出領域の中心は、頭蓋骨の下で少なくとも 30 mm の最小距離に位置します。
13. 妊娠の可能性のある女性は、最初の治療前 2 週間以内に妊娠検査結果が陰性であることを証明する必要があります。 妊娠の可能性のある女性および妊娠の可能性のあるパートナーを持つ男性患者は、最初の治験治療前から最後の治療終了後少なくとも6か月まで、許容可能な避妊方法（下記に概説）を遵守することに同意しなければならない。 許容される標準的な避妊方法には、ホルモン避妊法、横隔膜、子宮頸管キャップ、膣スポンジ、コンドーム、殺精子剤、精管切除術、子宮内避妊具、または性行為の禁欲などの非常に効果的な方法の使用が含まれます。
14. 患者はベバシズマブの末梢静脈（IV）ライン留置が可能かつ意欲的であり、治療グループに割り当てられている場合、FUS 治療前に毛髪（頭全体または結合膜が接触する領域）を剃ることができます。
15. 患者またはその法定代理人は、治験への参加について書面によるインフォームドコンセントを提供することができ、患者は治験期間中、本治験で概説されている手順（すなわち、治験関連の評価）、指示、および制限に従うことに同意します。 脳腫瘍に関する将来の研究のために保存および使用される生物学的材料および画像診断についても、インフォームド・コンセントが与えられるべきである。

除外基準:

1. X線写真で多巣性増強腫瘍の証拠がある患者。
2. -ベバシズマブ、その他のVEGF阻害剤またはVEGF受容体シグナル伝達阻害剤を含む抗血管新生療法による以前の治療を受けた患者。
3. 以前に再手術中にカルムスチンウエハース移植を受けた患者。
4. 以前に腫瘍治療野（TTF）治療を受けたことがある、または現在受けている患者。

5. 以下のいずれかを含む、制御されていないまたは重大な心血管疾患:

   • ニューヨーク心臓協会（NYHA） 研究登録前12か月以内のグレードII以上のうっ血性心不全（CHF）
   • 不安定狭心症
   • -研究登録前6か月以内の心筋梗塞の病歴
   • 心臓シャント
6. -研究登録前6か月以内の脳卒中（一過性脳虚血発作、TIAを除く）。
7. 植込み型除細動器（ICD）、心臓ペースメーカー、永久投薬ポンプ、人工内耳、応答性神経刺激装置（RNS）、脳深部刺激装置（DBS）、または脳に埋め込まれたその他の電子機器などの植込み型電子機器を装着している患者。 MRI非対応の金属インプラントを含む、治験責任医師が判断したMRIの禁忌がある患者。
8. -最初の治療前2週間以内に、薬物治療中に収縮期血圧> 150 mmHgおよび/または拡張期血圧> 100 mmHgとして定義される、不十分に制御された高血圧の患者。

9. 以下を含むがこれらに限定されない、血栓性イベントまたは出血性イベントの証拠がある患者:

   • 遺伝性の出血性素因または出血のリスクを伴う重大な凝固障害（すなわち、治療上の抗凝固療法がない場合）。
   • -研究登録前1か月以内のCTCAEバージョン5.0基準によるグレード2以上の肺出血/喀血の病歴
   • -研究登録前3か月以内の動脈または静脈血栓症（例、肺塞栓症）
10. -不安定な肺疾患または慢性閉塞性肺疾患（COPD）の増悪またはその他の呼吸器疾患を患っており、入院が必要な患者、または研究登録時に研究治療が不可能な患者。
11. 研究要件の遵守を制限するような精神疾患/社会的状況を抱えている患者。
12. ただし、HIV 陽性患者には、この研究に参加するために HIV 検査は必要ないことを知っておいてください。
13. -研究登録時に静脈内抗生物質を必要とする急性細菌または真菌感染症。
14. -研究登録前6か月以内の活動性胃十二指腸潰瘍、胃腸穿孔/瘻、または腹腔内膿瘍の病歴または証拠。
15. 治療開始前1週間以内に抗凝固剤（例：ワルファリンまたはLMWヘパリン）または抗血小板剤（例：アスピリン）療法を受けている。
16. 磁気共鳴画像法 (MRI) 造影剤、コンピューター断層撮影 (CT) 造影剤、SonoVue®、ベバシズマブ、またはそれらの成分のいずれかに対する既知の感受性/アレルギー。
17. 妊娠中（妊娠検査陽性）または授乳中の女性。
18. 娯楽目的の薬物の使用または薬物中毒の病歴。
19. 許容できない安全上のリスクを引き起こす可能性がある、またはプロトコルの遵守を損なう可能性のある、その他の重篤なおよび/または制御されていない付随病状（活動性または制御されていない感染症、制御されていないてんかん、制御されていない糖尿病など）。
20. 治験責任医師の裁量により、患者のリスクを増大させる可能性がある、または臨床試験のエンドポイントの評価を損なう可能性のあるその他の状態。