Un estudio fundamental prospectivo para evaluar la eficacia y seguridad de Avastin® Bevacizumab (BEV) con o sin ultrasonido focalizado mediado por microburbujas (FUS-MB) utilizando el sistema NaviFUS en pacientes con glioblastoma multiforme recurrente

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos ≥ 18 años de edad al momento de la inscripción al estudio.
2. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 17 kg/m2.
3. Los pacientes diagnosticados con glioblastoma deben tener evidencia inequívoca de recurrencia, según lo determinado por resonancia magnética con contraste (CE-MRI), después de radioterapia y quimioterapia con temozolomida previas.
4. Es posible que los pacientes hayan sido sometidos a cirugía por recurrencia. Los pacientes deberían haber completado la cirugía y haberse recuperado adecuadamente antes del momento de la inscripción al estudio.
5. Los pacientes deben tener evidencia radiográfica de al menos una resección del 80% del tumor realzado después de la recurrencia o un tumor residual máximo mensurable ≤ 20 cm3.
6. Si los pacientes están recibiendo corticosteroides, deben haber recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 1 semana antes del primer tratamiento planificado.

7. Al momento de la inscripción al estudio, el intervalo mínimo desde el último evento:

   • 4 semanas después de procedimientos invasivos (por ejemplo, biopsia abierta, resección quirúrgica, lesión traumática significativa o cualquier otra cirugía mayor que implique la entrada a una cavidad corporal) y el paciente debe haberse recuperado de los efectos de la cirugía.
   • 1 semana fuera de procedimientos quirúrgicos menores o biopsias centrales

8. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de la terapia anterior en el momento de la inscripción en el estudio de la siguiente manera:

   • 4 semanas fuera de cualquier medicamento o dispositivo en investigación
   • 4 semanas fuera de la quimioterapia
   • 6 semanas desde la finalización de un régimen de quimioterapia que contiene nitrosourea (p. ej., carmustina (BCNU))
   • Faltan 12 semanas para finalizar la radioterapia
9. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 12 semanas.
10. Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70.

11. Adecuada función hematopoyética, renal, hepática y de coagulación, definida como:

    • Hemoglobina ≥ 10 g/dL
    • Plaquetas ≥ 100.000/mm3
    • Neutrófilos ≥ 1.500/mm3
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN)
    • Relación proteína creatinina en orina (UPCR) < 1 o tira reactiva en orina para proteinuria ≤ 2+
    • Alanina aminotransferasa (ALT) < 3 × LSN
    • Aspartato aminotransferasa (AST) < 3 × LSN
    • Bilirrubina total (TBL) < 2 × LSN
    • Tiempo de protrombina ≤ 1,5 x LSN
    • Relación normalizada internacional (INR) < 1,5 Estas pruebas deben realizarse dentro de las 2 semanas anteriores al primer tratamiento planificado.
12. La región central de exposición FUS se encuentra a una distancia mínima de al menos 30 mm debajo del hueso del cráneo.
13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa documentada dentro de las 2 semanas anteriores al primer tratamiento. Las mujeres en edad fértil y los pacientes masculinos con parejas en edad fértil deben aceptar seguir un método anticonceptivo aceptable (como se describe a continuación) desde antes del primer tratamiento del estudio hasta al menos 6 meses después de completar el último tratamiento. Los métodos anticonceptivos estándar aceptables incluyen el uso de métodos altamente eficaces como la anticoncepción hormonal, el diafragma, el capuchón cervical, la esponja vaginal, el condón, el espermicida, la vasectomía, el dispositivo intrauterino o la abstinencia de la actividad sexual.
14. Los pacientes pueden y desean que se les coloque una vía intravenosa (IV) periférica de bevacizumab y pueden afeitarse el cabello (ya sea en toda la cabeza o en la región donde se tocará la membrana de acoplamiento) antes del tratamiento con FUS si se les asigna al grupo de tratamiento.
15. Los pacientes o sus representantes legales pueden brindar su consentimiento informado por escrito para participar en el ensayo y los pacientes están dispuestos a cumplir con los procedimientos (es decir, evaluaciones relacionadas con el estudio), instrucciones y restricciones descritas en este estudio durante la duración del estudio. También se debe dar consentimiento informado para que los materiales biológicos y las imágenes de diagnóstico se almacenen y utilicen en futuras investigaciones sobre tumores cerebrales.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que tienen evidencia radiográfica de tumores con realce multifocal.
2. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con terapia antiangiogénica, incluido bevacizumab u otros inhibidores de VEGF o inhibidores de la señalización del receptor de VEGF.
3. Pacientes que hayan recibido previamente la implantación de obleas de Carmustine durante la reoperación.
4. Pacientes que hayan recibido previamente o estén recibiendo tratamiento con campos de tratamiento de tumores (TTF).

5. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de grado II o superior de la New York Heart Association (NYHA) dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción en el estudio
   • Angina de pecho inestable
   • Historial médico de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
   • derivación cardíaca
6. Accidente cerebrovascular (excepto ataque isquémico transitorio; AIT) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
7. Pacientes con dispositivos electrónicos implantados, por ejemplo, desfibrilador automático implantado (ICD), marcapasos cardíaco, bombas de medicación permanente, implantes cocleares, neuroestimulador sensible (RNS), estimulación cerebral profunda (DBS) u otros dispositivos electrónicos implantados en el cerebro. Pacientes con contraindicaciones para la resonancia magnética a juicio del investigador, incluidos implantes metálicos no compatibles con la resonancia magnética.
8. Pacientes con hipertensión insuficientemente controlada, definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg mientras toman medicación, dentro de las 2 semanas previas al primer tratamiento.

9. Pacientes con evidencia de cualquier evento trombótico o hemorrágico, incluidos, entre otros:

   • Diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia (es decir, en ausencia de anticoagulación terapéutica).
   • Antecedentes de hemorragia pulmonar/hemoptisis ≥ grado 2 según los criterios CTCAE versión 5.0 dentro del mes anterior a la inscripción en el estudio
   • Trombosis arterial o venosa (p. ej., embolia pulmonar) dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción en el estudio
10. Pacientes con enfermedad pulmonar inestable o exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) u otra enfermedad respiratoria que requiera hospitalización o que impida la terapia del estudio en el momento de la inscripción en el estudio.
11. Pacientes que tienen enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
12. Sin embargo, sepa que el paciente VIH positivo no es necesario realizar la prueba del VIH para participar en este estudio.
13. Infección bacteriana o fúngica aguda que requiere antibióticos intravenosos en el momento de la inscripción al estudio.
14. Antecedentes o evidencia de úlcera gastroduodenal activa, perforaciones/fístulas gastrointestinales o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
15. Recibir terapia anticoagulante (p. ej., warfarina o heparina de BPM) o antiplaquetaria (p. ej., aspirina) dentro de la semana anterior a comenzar el tratamiento.
16. Sensibilidad/alergia conocida a los agentes de contraste para imágenes por resonancia magnética (MRI), agentes de contraste para tomografía computarizada (CT), SonoVue®, Bevacizumab o cualquiera de sus componentes.
17. Mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva) o en período de lactancia.
18. Uso de cualquier droga recreativa o antecedentes de adicción a las drogas.
19. Otras afecciones médicas concomitantes graves y/o no controladas (p. ej., infección activa o no controlada, epilepsia no controlada, diabetes no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo.
20. Cualquier otra condición que, a criterio del Investigador, pueda aumentar el riesgo para los pacientes o comprometer la evaluación de los criterios de valoración del ensayo clínico.