Prospektív pivotális tanulmány az Avastin® bevacizumab (BEV) hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére mMikrobuborék által közvetített fókuszált ultrahanggal (FUS-MB) vagy anélkül, NaviFUS rendszerrel visszatérő glioblastoma multiforme betegekben

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy nőbetegek ≥ 18 évesek a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában.
2. Testtömegindex (BMI) ≥ 17 kg/m2.
3. A glioblasztómával diagnosztizált betegeknél a kontrasztanyagos mágneses rezonancia képalkotás (CE-MRI) alapján a korábbi sugárkezelést és temozolomid kemoterápiát követően egyértelmű bizonyítékkal kell rendelkezni a kiújulásra.
4. Lehetséges, hogy a betegek műtéten estek át a kiújulás miatt. A betegeknek be kell fejezniük a műtétet, és megfelelően felépülniük kell a vizsgálatba való felvétel előtt.
5. A betegeknek radiográfiás bizonyítékokkal kell rendelkezniük a kiújulást követő, fokozódó daganat legalább 80%-os reszekciójáról, vagy a maximális mérhető reziduális tumor ≤ 20 cm3-ről.
6. Ha a betegek kortikoszteroidokat kapnak, a tervezett első kezelés előtt legalább 1 hétig stabil vagy csökkenő dózisú kortikoszteroidot kell kapniuk.

7. A tanulmányi beiratkozás időpontjában az utolsó esemény óta eltelt minimális intervallum:

   • 4 hét elteltével az invazív beavatkozások (pl. nyílt biopszia, sebészeti reszekció, jelentős traumás sérülés vagy bármely más, testüregbe való bejutással járó jelentős műtét) után a betegnek fel kell gyógyulnia a műtét hatásaiból
   • 1 hét elteltével kisebb sebészeti beavatkozások vagy magbiopsziák után

8. A betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápia toxikus hatásaiból a vizsgálatba való felvétel időpontjában, az alábbiak szerint:

   • 4 hét kihagyás bármely vizsgálati gyógyszertől vagy eszköztől
   • 4 hét a kemoterápia után
   • 6 héttel a nitrozo-karbamidot tartalmazó kemoterápiás kezelés befejezése óta (pl. Carmustine (BCNU))
   • 12 héttel a sugárterápia befejezése után
9. A betegek várható élettartamának legalább 12 hétnek kell lennie.
10. A betegeknek legalább 70 Karnofsky-teljesítmény-státusszal (KPS) kell rendelkezniük.

11. Megfelelő hematopoietikus, vese-, máj- és véralvadási funkció, a következőképpen definiálva:

    • Hemoglobin ≥ 10 g/dl
    • Vérlemezkék ≥ 100 000/mm3
    • Neutrophilek ≥ 1500/mm3
    • Szérum kreatinin ≤ 1,5 × a normál felső határ (ULN)
    • A vizelet fehérje kreatinin aránya (UPCR) < 1 vagy vizeletmérő pálca proteinuria esetén ≤ 2+
    • Alanin aminotranszferáz (ALT) < 3 × ULN
    • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) < 3 × ULN
    • Összes bilirubin (TBL) < 2 × ULN
    • Protrombin idő ≤ 1,5 x ULN
    • Nemzetközi normalizált arány (INR) < 1,5 Ezeket a vizsgálatokat a tervezett első kezelés előtt 2 héten belül el kell végezni.
12. A FUS expozíciós régió középső része legalább 30 mm távolságra van a koponyacsont alatt.
13. A fogamzóképes korú nőknél az első kezelés előtt 2 héten belül negatív terhességi tesztet kell dokumentálni. A fogamzóképes nőknek és a fogamzóképes korú partnerekkel rendelkező férfibetegeknek bele kell egyezniük egy elfogadható fogamzásgátlási módszer betartásába (az alábbiak szerint) az első vizsgálati kezelés előtt az utolsó kezelés befejezését követő legalább 6 hónapig. A szokásos, elfogadható fogamzásgátlási módszerek közé tartoznak a rendkívül hatékony módszerek, például a hormonális fogamzásgátlás, a rekeszizom, a méhnyak sapka, a hüvelyszivacs, az óvszer, a spermicid, a vazektómia, az intrauterin eszköz vagy a szexuális tevékenységtől való tartózkodás.
14. A betegek képesek és hajlandók bevacizumab perifériás intravénás (IV) behelyezésére, és ha a kezelési csoportba vannak besorolva, leborotválhatják a haját (akár az egész fejét, akár azon a területen, ahol a kapcsolómembrán érintkezik).
15. A betegek vagy törvényes képviselőik írásos beleegyezést adhatnak a vizsgálatban való részvételhez, és a betegek hajlandóak betartani az ebben a vizsgálatban körvonalazott eljárásokat (azaz a vizsgálattal kapcsolatos értékeléseket), az utasításokat és a korlátozásokat a vizsgálat időtartama alatt. Tájékozott hozzájárulást kell adni a biológiai anyagok és a diagnosztikai képalkotások tárolásához és az agydaganatokkal kapcsolatos jövőbeli kutatásokhoz való felhasználásához is.

Kizárási kritériumok:

1. Olyan betegek, akiknél radiográfiailag kimutatták a multifokálisan fokozódó daganatokat.
2. Olyan betegek, akik korábban antiangiogén kezelésen estek át, beleértve a bevacizumabot vagy más VEGF-gátlókat vagy VEGF-receptor jelátviteli gátlókat.
3. Azok a betegek, akik korábban Carmustine ostyát ültettek be újraműtét során.
4. Olyan betegek, akik korábban tumorkezelõ terep (TTF) kezelésben részesültek vagy jelenleg is részesülnek.

5. Nem kontrollált vagy jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a következők bármelyikét:

   • New York Heart Association (NYHA) II. fokozatú vagy annál magasabb pangásos szívelégtelenség (CHF) a vizsgálatba való beiratkozást megelőző 12 hónapon belül
   • Instabil angina pectoris
   • Szívinfarktus kórtörténete a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül
   • Szív sönt
6. Stroke (kivéve az átmeneti ischaemiás rohamot; TIA) a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül.
7. Betegek beültetett elektronikus eszközzel, például beültetett kardioverter-defibrillátorral (ICD), szívritmus-szabályozóval, állandó gyógyszeres pumpával, cochleáris implantátummal, reszponzív neurostimulátorral (RNS), mélyagyi stimulációval (DBS) vagy más, az agyba beültetett elektronikus eszközzel. Azok a betegek, akiknél ellenjavallatok az MRI-re a vizsgálóbizottság megítélése szerint, beleértve a nem MRI-kompatibilis fém implantátumo(ka)t is.
8. Nem megfelelően kontrollált hipertóniában szenvedő betegek, akiknél a szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm gyógyszeres kezelés alatt, az első kezelést megelőző 2 héten belül.

9. Betegek, akiknél bármilyen trombózisos vagy vérzéses esemény jele van, beleértve, de nem kizárólagosan:

   • Öröklött vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia vérzés kockázatával (azaz terápiás véralvadásgátló hiányában).
   • Tüdővérzés/hemoptysis anamnézisében ≥ 2. fokozat a CTCAE 5.0-s verzió kritériumai szerint a vizsgálatba való felvételt megelőző 1 hónapon belül
   • Artériás vagy vénás trombózis (pl. tüdőembólia) a vizsgálatba való felvételt megelőző 3 hónapon belül
10. Instabil tüdőbetegségben, krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) vagy egyéb légúti betegségben szenvedő betegek, akik kórházi kezelést igényelnek, vagy a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában kizárják a vizsgálati terápiát.
11. Azok a betegek, akiknek pszichiátriai betegsége/szociális helyzete korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
12. Tudnia kell azonban a HIV-pozitív betegeknek, hogy a vizsgálatba való belépéshez nem szükséges HIV-teszt.
13. Akut bakteriális vagy gombás fertőzés, amely intravénás antibiotikumot igényel a vizsgálatba való beiratkozáskor.
14. Aktív gyomor-nyombélfekély, gyomor-bélrendszeri perforációk/fisztula vagy intraabdominalis tályog anamnézisében vagy bizonyítékaiban a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül.
15. Antikoaguláns (például warfarin vagy LMW heparin) vagy thrombocyta-aggregáció gátló (például aszpirin) kezelés a kezelés megkezdése előtt 1 héten belül.
16. Ismert érzékenység/allergia a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) kontrasztanyagaira, a számítógépes tomográfia (CT) kontrasztanyagaira, a SonoVue®-re, a bevacizumabra vagy ezek bármely összetevőjére.
17. Terhes (pozitív terhességi teszt) vagy szoptató nők.
18. Bármilyen rekreációs kábítószer használata vagy a kábítószer-függőség története.
19. Egyéb egyidejű súlyos és/vagy nem kontrollált egyidejű egészségügyi állapotok (pl. aktív vagy kontrollálatlan fertőzés, kontrollálatlan epilepszia, kontrollálatlan cukorbetegség), amelyek elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okozhatnak, vagy veszélyeztethetik a protokoll betartását.
20. Bármilyen egyéb állapot, amely a vizsgáló belátása szerint növelheti a betegek kockázatát vagy veszélyeztetheti a klinikai vizsgálat végpontjainak értékelését.