Uno studio prospettico cardine per valutare l'efficacia e la sicurezza di Avastin® Bevacizumab (BEV) con o senza ultrasuoni focalizzati mediati da microbolle (FUS-MB) utilizzando il sistema NaviFUS in pazienti con glioblastoma multiforme ricorrente

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni al momento dell'arruolamento nello studio.
2. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 17 kg/m2.
3. I pazienti con diagnosi di glioblastoma devono avere evidenza inequivocabile di recidiva, come determinato mediante risonanza magnetica con mezzo di contrasto (CE-MRI), dopo precedente radioterapia e chemioterapia con temozolomide.
4. I pazienti potrebbero essere stati sottoposti a intervento chirurgico per recidiva. I pazienti dovevano aver completato l'intervento chirurgico e essersi adeguatamente ripresi prima del momento dell'arruolamento nello studio.
5. I pazienti devono avere evidenza radiografica di almeno una resezione dell'80% del tumore con potenziamento dopo recidiva o di un tumore residuo misurabile massimo ≤ 20 cm3.
6. Se i pazienti stanno ricevendo corticosteroidi, devono aver assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 1 settimana prima del primo trattamento programmato.

7. Al momento dell’iscrizione allo studio, l’intervallo minimo dall’ultimo evento:

   • Sono trascorse 4 settimane da procedure invasive (ad esempio, biopsia a cielo aperto, resezione chirurgica, lesione traumatica significativa o qualsiasi altro intervento chirurgico importante che comporti l'ingresso in una cavità corporea) e il paziente deve essersi ripreso dagli effetti dell'intervento chirurgico
   • 1 settimana dopo interventi chirurgici minori o biopsie fondamentali

8. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici della terapia precedente al momento dell'arruolamento nello studio come segue:

   • 4 settimane fuori da qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale
   • 4 settimane fuori dalla chemioterapia
   • 6 settimane dal completamento di un regime chemioterapico contenente nitrosourea (ad esempio, Carmustina (BCNU))
   • Mancano 12 settimane al completamento della radioterapia
9. I pazienti dovrebbero avere un’aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
10. I pazienti devono avere Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70.

11. Adeguata funzione ematopoietica, renale, epatica e di coagulazione, definita come:

    • Emoglobina ≥ 10 g/dl
    • Piastrine ≥ 100.000/mm3
    • Neutrofili ≥ 1.500/mm3
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN)
    • Rapporto proteine-creatinina nelle urine (UPCR) < 1 o indicatore di livello urinario per proteinuria ≤ 2+
    • Alanina aminotransferasi (ALT) < 3 × ULN
    • Aspartato aminotransferasi (AST) < 3 × ULN
    • Bilirubina totale (TBL) < 2 × ULN
    • Tempo di protrombina ≤ 1,5 x ULN
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5 Questi test devono essere condotti entro 2 settimane prima del primo trattamento pianificato.
12. La parte centrale della regione di esposizione al FUS si trova ad una distanza minima di almeno 30 mm sotto l'osso del cranio.
13. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo documentato entro 2 settimane prima del primo trattamento. Le donne in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di aderire a un metodo contraccettivo accettabile (come descritto di seguito) da prima del primo trattamento in studio fino ad almeno 6 mesi dopo il completamento dell'ultimo trattamento. I metodi contraccettivi standard accettabili includono l'uso di metodi altamente efficaci come la contraccezione ormonale, il diaframma, il cappuccio cervicale, la spugna vaginale, il preservativo, lo spermicida, la vasectomia, il dispositivo intrauterino o l'astinenza dall'attività sessuale.
14. I pazienti sono in grado e disposti a sottoporsi al posizionamento di una linea endovenosa periferica (IV) di Bevacizumab e possono farsi radere i capelli (su tutta la testa o nella regione in cui la membrana di accoppiamento verrà a contatto) prima del trattamento FUS se assegnati al gruppo di trattamento.
15. I pazienti o i loro rappresentanti legali sono in grado di fornire il consenso informato scritto per la partecipazione allo studio e i pazienti sono disposti a rispettare le procedure (ad esempio, valutazioni correlate allo studio), le istruzioni e le restrizioni delineate in questo studio per tutta la durata dello studio. Dovrebbe essere dato anche il consenso informato affinché i materiali biologici e l’imaging diagnostico vengano conservati e utilizzati per la futura ricerca sui tumori al cervello.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che presentano evidenza radiografica di tumori con potenziamento multifocale.
2. Pazienti sottoposti a precedente trattamento con terapia antiangiogenica, incluso Bevacizumab, o altri inibitori del VEGF o inibitori della segnalazione del recettore VEGF.
3. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto l'impianto di wafer di carmustina durante un nuovo intervento.
4. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto o sono attualmente sottoposti a trattamento con campi di trattamento del tumore (TTF).

5. Malattia cardiovascolare non controllata o significativa, inclusa una delle seguenti:

   • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA) nei 12 mesi precedenti l'arruolamento nello studio
   • Angina pectoris instabile
   • Anamnesi medica di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio
   • Shunt cardiaco
6. Ictus (eccetto attacco ischemico transitorio; TIA) entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio.
7. Pazienti con dispositivi elettronici impiantati, ad esempio defibrillatore cardioverter impiantato (ICD), pacemaker cardiaco, pompe per farmaci permanenti, impianti cocleari, neurostimolatore reattivo (RNS), stimolazione cerebrale profonda (DBS) o altri dispositivi elettronici impiantati nel cervello. Pazienti con controindicazioni alla risonanza magnetica secondo il giudizio dello sperimentatore, inclusi impianti metallici non compatibili con la risonanza magnetica.
8. Pazienti con ipertensione non adeguatamente controllata, definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg durante il trattamento con farmaci, entro 2 settimane prima del primo trattamento.

9. Pazienti con evidenza di eventi trombotici o emorragici, inclusi ma non limitati a:

   • Diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia significativa con rischio di sanguinamento (cioè in assenza di anticoagulazione terapeutica).
   • Anamnesi di emorragia polmonare/emottisi di grado ≥ 2 secondo i criteri CTCAE versione 5.0 entro 1 mese prima dell'arruolamento nello studio
   • Trombosi arteriosa o venosa (ad esempio, embolia polmonare) entro 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio
10. Pazienti con malattia polmonare instabile o esacerbazione della malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) o altra malattia respiratoria che richiede il ricovero ospedaliero o che preclude la terapia in studio al momento dell'arruolamento nello studio.
11. Pazienti con malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
12. Informare tuttavia il paziente positivo all'HIV che il test dell'HIV non è richiesto per l'ingresso in questo studio.
13. Infezione batterica o fungina acuta che richiede antibiotici per via endovenosa al momento dell'arruolamento nello studio.
14. Anamnesi o evidenza di ulcera gastroduodenale attiva, perforazioni/fistola gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio.
15. Ricevere terapia anticoagulante (ad esempio warfarin o eparina a basso peso molecolare) o antipiastrinica (ad esempio aspirina) entro 1 settimana prima dell'inizio del trattamento.
16. Sensibilità/allergia nota agli agenti di contrasto per risonanza magnetica (MRI), agenti di contrasto per tomografia computerizzata (CT), SonoVue®, Bevacizumab o qualsiasi dei loro componenti.
17. Donne incinte (test di gravidanza positivo) o che allattano.
18. Uso di droghe ricreative o storia di dipendenza dalla droga.
19. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad esempio, infezione attiva o non controllata, epilessia non controllata, diabete non controllato) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo.
20. Qualsiasi altra condizione che, a discrezione dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio per i pazienti o compromettere la valutazione degli endpoint dello studio clinico.