Eine prospektive Schlüsselstudie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Avastin® Bevacizumab (BEV) mit oder ohne mMikrobläschen-vermitteltem fokussiertem Ultraschall (FUS-MB) unter Verwendung des NaviFUS-Systems bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastoma multiforme

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten, die zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung ≥ 18 Jahre alt waren.
2. Body-Mass-Index (BMI) ≥ 17 kg/m2.
3. Bei Patienten, bei denen ein Glioblastom diagnostiziert wurde, muss nach vorheriger Strahlentherapie und Temozolomid-Chemotherapie ein eindeutiger Hinweis auf ein Wiederauftreten vorliegen, wie durch kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomographie (CE-MRT) festgestellt wird.
4. Patienten wurden möglicherweise wegen eines erneuten Auftretens einer Operation unterzogen. Die Patienten sollten vor dem Zeitpunkt der Studieneinschreibung die Operation abgeschlossen und sich ausreichend erholt haben.
5. Die Patienten müssen radiologisch den Nachweis einer mindestens 80-prozentigen Resektion des sich verstärkenden Tumors nach einem Rezidiv oder eines maximal messbaren Resttumors ≤ 20 cm3 aufweisen.
6. Wenn Patienten Kortikosteroide erhalten, müssen sie vor der geplanten ersten Behandlung mindestens eine Woche lang eine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben.

7. Zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung beträgt der Mindestabstand seit der letzten Veranstaltung:

   • 4 Wochen nach invasiven Eingriffen (z. B. offene Biopsie, chirurgische Resektion, schwere traumatische Verletzung oder jede andere größere Operation, bei der in eine Körperhöhle eingedrungen wird) vergangen sind und der Patient sich von den Auswirkungen der Operation erholt haben muss
   • 1 Woche Pause von kleineren chirurgischen Eingriffen oder Kernbiopsien

8. Die Patienten müssen sich zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung wie folgt von den toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie erholt haben:

   • 4 Wochen Pause von jeglichem Prüfpräparat oder Prüfgerät
   • 4 Wochen Pause von der Chemotherapie
   • 6 Wochen seit Abschluss einer Nitrosoharnstoff-haltigen Chemotherapie (z. B. Carmustin (BCNU))
   • 12 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie
9. Die Patienten sollten eine Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen haben.
10. Die Patienten müssen einen Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 70 haben.

11. Angemessene hämatopoetische, renale, hepatische und Gerinnungsfunktion, definiert als:

    • Hämoglobin ≥ 10 g/dl
    • Blutplättchen ≥ 100.000/mm3
    • Neutrophile ≥ 1.500/mm3
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnis (UPCR) < 1 oder Urinmessstab für Proteinurie ≤ 2+
    • Alaninaminotransferase (ALT) < 3 × ULN
    • Aspartataminotransferase (AST) < 3 × ULN
    • Gesamtbilirubin (TBL) < 2 × ULN
    • Prothrombinzeit ≤ 1,5 x ULN
    • International Normalised Ratio (INR) < 1,5 Diese Tests müssen innerhalb von 2 Wochen vor der geplanten ersten Behandlung durchgeführt werden.
12. Der zentrale Bereich der FUS-Exposition liegt mit einem Mindestabstand von mindestens 30 mm unterhalb des Schädelknochens.
13. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest dokumentiert sein. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, ab der ersten Studienbehandlung bis mindestens 6 Monate nach Abschluss der letzten Behandlung eine akzeptable Verhütungsmethode (wie unten beschrieben) einzuhalten. Zu den akzeptablen Standardmethoden der Empfängnisverhütung gehört die Verwendung hochwirksamer Methoden wie hormonelle Empfängnisverhütung, Zwerchfell, Gebärmutterhalskappe, Vaginalschwamm, Kondom, Spermizid, Vasektomie, Intrauterinpessar oder Abstinenz von sexuellen Aktivitäten.
14. Patienten sind in der Lage und bereit, Bevacizumab über einen peripheren intravenösen (IV) Zugang zu platzieren, und können sich vor der FUS-Behandlung die Haare rasieren lassen (entweder am ganzen Kopf oder in der Region, in der die Kopplungsmembran berührt wird), sofern sie einer Behandlungsgruppe zugeordnet sind.
15. Patienten oder ihre gesetzlichen Vertreter können eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abgeben und die Patienten sind bereit, die in dieser Studie beschriebenen Verfahren (d. h. studienbezogene Bewertungen), Anweisungen und Einschränkungen während der Dauer der Studie einzuhalten. Auch für die Speicherung biologischer Materialien und diagnostischer Bildgebung und deren Verwendung für zukünftige Forschungen zu Hirntumoren sollte eine Einverständniserklärung abgegeben werden.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, bei denen röntgenologische Hinweise auf multifokal verstärkende Tumoren vorliegen.
2. Patienten, die zuvor eine Behandlung mit einer antiangiogenen Therapie, einschließlich Bevacizumab, oder anderen VEGF-Inhibitoren oder VEGF-Rezeptor-Signalinhibitoren erhalten haben.
3. Patienten, denen zuvor während einer erneuten Operation Carmustin-Wafer implantiert wurden.
4. Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Tumorbehandlungsfeldern (TTF) erhalten haben oder sich derzeit einer Behandlung unterziehen.

5. Unkontrollierte oder schwerwiegende Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   • New York Heart Association (NYHA) Herzinsuffizienz Grad II oder höher (CHF) innerhalb von 12 Monaten vor Studieneinschreibung
   • Instabile Angina pectoris
   • Krankengeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss
   • Herz-Shunt
6. Schlaganfall (außer transitorische ischämische Attacke; TIA) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss.
7. Patienten mit implantierten elektronischen Geräten, zum Beispiel implantierten Kardioverter-Defibrillatoren (ICD), Herzschrittmachern, permanenten Medikamentenpumpen, Cochlea-Implantaten, responsiven Neurostimulatoren (RNS), Tiefenhirnstimulation (DBS) oder anderen im Gehirn implantierten elektronischen Geräten. Patienten mit Kontraindikationen für eine MRT nach Einschätzung des Prüfarztes, einschließlich nicht MRT-kompatibler Metallimplantate.
8. Patienten mit unzureichend kontrollierter Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg während der Einnahme von Medikamenten, innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Behandlung.

9. Patienten mit Anzeichen von thrombotischen oder hämorrhagischen Ereignissen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Angeborene Blutungsdiathese oder erhebliche Koagulopathie mit Blutungsrisiko (d. h. bei fehlender therapeutischer Antikoagulation).
   • Anamnese einer Lungenblutung/Hämoptyse ≥ Grad 2 gemäß den CTCAE-Kriterien der Version 5.0 innerhalb eines Monats vor Studieneinschluss
   • Arterielle oder venöse Thrombose (z. B. Lungenembolie) innerhalb von 3 Monaten vor Studieneinschluss
10. Patienten mit instabiler Lungenerkrankung oder Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) oder einer anderen Atemwegserkrankung, die zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder eine Studientherapie ausschließt.
11. Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
12. HIV-positive Patienten sollten jedoch wissen, dass für die Teilnahme an dieser Studie kein HIV-Test erforderlich ist.
13. Akute bakterielle oder Pilzinfektion, die zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung eine intravenöse Antibiotikagabe erfordert.
14. Anamnese oder Anzeichen eines aktiven gastroduodenalen Geschwürs, einer gastrointestinalen Perforation/Fistel oder eines intraabdominalen Abszesses innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss.
15. Sie erhalten eine gerinnungshemmende (z. B. Warfarin oder LMW-Heparin) oder thrombozytenaggregationshemmende (z. B. Aspirin) Therapie innerhalb einer Woche vor Beginn der Behandlung.
16. Bekannte Empfindlichkeit/Allergie gegenüber Kontrastmitteln der Magnetresonanztomographie (MRT), Kontrastmitteln der Computertomographie (CT), SonoVue®, Bevacizumab oder einem ihrer Bestandteile.
17. Schwangere (positiver Schwangerschaftstest) oder stillende Frauen.
18. Konsum von Freizeitdrogen oder Drogenabhängigkeit in der Vorgeschichte.
19. Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. aktive oder unkontrollierte Infektion, unkontrollierte Epilepsie, unkontrollierter Diabetes), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten.
20. Jeder andere Zustand, der nach Ermessen des Prüfarztes das Risiko für die Patienten erhöhen oder die Bewertung der Endpunkte der klinischen Studie beeinträchtigen könnte.