En prospektiv pivotal studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Avastin® Bevacizumab (BEV) med eller utan mMicrobubble-medierat fokuserat ultraljud (FUS-MB) med användning av NaviFUS-systemet hos patienter med återkommande glioblastoma multiforme

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga patienter ≥ 18 år vid tidpunkten för studieregistreringen.
2. Body mass index (BMI) ≥ 17 kg/m2.
3. Patienter som diagnostiserats med glioblastom måste ha otvetydiga bevis på återfall, vilket fastställts med kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi (CE-MRI), efter tidigare strålbehandling och temozolomidkemoterapi.
4. Patienter kan ha opererats för återfall. Patienterna bör ha genomfört operationen och återhämtat sig adekvat före tidpunkten för studieregistreringen.
5. Patienterna måste ha röntgenbevis för antingen minst 80 % resektion av förstärkande tumör efter återfall eller en maximal mätbar kvarvarande tumör ≤ 20 cm3.
6. Om patienter får kortikosteroider måste de ha haft en stabil eller minskande dos av kortikosteroider i minst 1 vecka före den planerade första behandlingen.

7. Vid tidpunkten för studieregistreringen, det minsta intervallet sedan den senaste händelsen:

   • 4 veckor efter invasiva ingrepp (t.ex. öppen biopsi, kirurgisk resektion, betydande traumatisk skada eller någon annan större operation som involverar inträde i en kroppshåla) och patienten måste ha återhämtat sig från effekterna av operationen
   • 1 vecka från mindre kirurgiska ingrepp eller kärnbiopsier

8. Patienterna måste ha återhämtat sig från de toxiska effekterna av tidigare behandling vid tidpunkten för studieregistreringen enligt följande:

   • 4 veckor från alla prövningsläkemedel eller enheter
   • 4 veckor borta från cellgiftsbehandling
   • 6 veckor sedan slutförandet av en nitrosourea-innehållande kemoterapiregim (t.ex. Carmustine (BCNU))
   • 12 veckor efter avslutad strålbehandling
9. Patienter bör ha en förväntad livslängd på ≥ 12 veckor.
10. Patienter måste ha Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70.

11. Adekvat hematopoetisk, njur-, lever- och koagulationsfunktion, definierad som:

    • Hemoglobin ≥ 10 g/dL
    • Blodplättar ≥ 100 000/mm3
    • Neutrofiler ≥ 1 500/mm3
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN)
    • Urinproteinkreatininkvot (UPCR) < 1 eller urinsticka för proteinuri ≤ 2+
    • Alaninaminotransferas (ALT) < 3 × ULN
    • Aspartataminotransferas (ASAT) < 3 × ULN
    • Totalt bilirubin (TBL) < 2 × ULN
    • Protrombintid ≤ 1,5 x ULN
    • International Normalized Ratio (INR) < 1,5 Dessa tester måste utföras inom 2 veckor före den planerade första behandlingen.
12. Den centrala delen av FUS-exponeringsregionen är belägen med ett minsta avstånd på minst 30 mm under skallbenet.
13. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest dokumenterat inom 2 veckor före första behandlingen. Kvinnor i fertil ålder och manliga patienter med partners i fertil ålder måste gå med på att följa en acceptabel preventivmetod (enligt nedan) från före den första studiebehandlingen till minst 6 månader efter avslutad sista behandling. Acceptabla standardmetoder för preventivmedel inkluderar användningen av mycket effektiva metoder såsom hormonell preventivmedel, diafragma, cervikal mössa, vaginal svamp, kondom, spermiedödande medel, vasektomi, intrauterin anordning eller avhållsamhet från sexuell aktivitet.
14. Patienter kan och vill ha perifer intravenös (IV) linjeplacering av Bevacizumab och kan få håret rakat (antingen hela huvudet eller i den region där kopplingsmembranet kommer att beröra) före FUS-behandling om de tilldelas en behandlingsgrupp.
15. Patienter eller deras juridiska företrädare kan ge skriftligt informerat samtycke för deltagande i prövningen och patienterna är villiga att följa procedurerna (dvs. studierelaterade bedömningar), instruktioner och begränsningar som beskrivs i denna studie under studiens varaktighet. Informerat samtycke bör också ges för att biologiskt material och bilddiagnostik ska förvaras och användas för framtida forskning om hjärntumörer.

Exklusions kriterier:

1. Patienter som har radiografiska bevis på multifokalförstärkande tumörer.
2. Patienter som har genomgått tidigare behandling med anti-angiogen terapi, inklusive Bevacizumab, eller andra VEGF-hämmare eller VEGF-receptorsignalhämmare.
3. Patienter som tidigare har fått implantation av Carmustine wafers under reoperation.
4. Patienter som tidigare har fått eller för närvarande genomgår behandling av tumörbehandlingsfält (TTF).

5. Okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom, inklusive något av följande:

   • New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre hjärtsvikt (CHF) inom 12 månader före studieregistrering
   • Instabil angina pectoris
   • Medicinsk historia av hjärtinfarkt inom 6 månader före studieinskrivning
   • Hjärtshunt
6. Stroke (förutom övergående ischemisk attack; TIA) inom 6 månader före studieinskrivning.
7. Patienter med implanterad elektronisk enhet, till exempel implanterad cardioverter-defibrillator (ICD), pacemaker, permanenta medicinpumpar, cochleaimplantat, responsiv neurostimulator (RNS), djup hjärnstimulering (DBS) eller andra elektroniska enheter implanterade i hjärnan. Patienter med kontraindikationer för MRT enligt utredarens bedömning, inklusive icke-MRT-kompatibla metallimplantat(er).
8. Patienter med otillräckligt kontrollerad hypertoni, definierat som systoliskt blodtryck > 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg under medicinering, inom 2 veckor före första behandlingen.

9. Patienter med tecken på trombotiska eller hemorragiska händelser, inklusive men inte begränsat till:

   • Ärftlig blödningsdiates eller signifikant koagulopati med risk för blödning (dvs i frånvaro av terapeutisk antikoagulering).
   • Historik med lungblödning/hemoptys ≥ grad 2 enligt CTCAE version 5.0 kriterierna inom 1 månad före studieinskrivning
   • Arteriell eller venös trombos (t.ex. lungemboli) inom 3 månader före studieinskrivning
10. Patienter med instabil lungsjukdom eller exacerbation av kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller annan luftvägssjukdom som kräver sjukhusvistelse eller som utesluter studieterapi vid tidpunkten för studieregistreringen.
11. Patienter som har psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
12. Vet dock att hiv-positiv patient inte behöver testa hiv för att delta i denna studie.
13. Akut bakteriell eller svampinfektion som kräver intravenös antibiotika vid tidpunkten för studieregistreringen.
14. Historik eller tecken på aktivt gastroduodenalt sår, gastrointestinala perforationer/fistel eller intraabdominal abscess inom 6 månader före studieregistrering.
15. Får antikoagulantia (t.ex. warfarin eller LMW-heparin) eller blodplättsdämpande (t.ex. aspirin) terapi inom 1 vecka innan behandlingen påbörjas.
16. Känd känslighet/allergi mot kontrastmedel mot magnetisk resonanstomografi (MRT), kontrastmedel för datortomografi (CT), SonoVue®, Bevacizumab eller någon av deras komponenter.
17. Gravida (positivt graviditetstest) eller ammande kvinnor.
18. Användning av fritidsdroger eller historia av drogberoende.
19. Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd (t.ex. aktiv eller okontrollerad infektion, okontrollerad epilepsi, okontrollerad diabetes) som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet.
20. Alla andra tillstånd som, enligt utredarens gottfinnande, kan öka risken för patienterna eller äventyra utvärderingen av de kliniska prövningarnas slutpunkter.