En prospektiv pivotal undersøgelse til evaluering af effektiviteten og sikkerheden af ​​Avastin® Bevacizumab (BEV) med eller uden mMicroboble-medieret fokuseret ultralyd (FUS-MB) ved brug af NaviFUS-systemet hos patienter med tilbagevendende glioblastoma multiforme

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter ≥ 18 år på tidspunktet for studieindskrivning.
2. Body mass index (BMI) ≥ 17 kg/m2.
3. Patienter diagnosticeret med glioblastom skal have utvetydige tegn på recidiv, som bestemt ved kontrastforstærket magnetisk resonansbilleddannelse (CE-MRI), efter forudgående strålebehandling og temozolomid-kemoterapi.
4. Patienter kan være blevet opereret for recidiv. Patienterne skal have gennemført operationen og restitueret tilstrækkeligt før tidspunktet for studietilmelding.
5. Patienterne skal have radiografisk bevis for enten en resektion på mindst 80 % af forstærkende tumor efter recidiv eller en maksimal målelig resterende tumor ≤ 20 cm3.
6. Hvis patienter får kortikosteroider, skal de have været på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroider i mindst 1 uge før den planlagte første behandling.

7. På tidspunktet for studietilmelding, minimumsinterval siden sidste begivenhed:

   • 4 uger efter invasive procedurer (f.eks. åben biopsi, kirurgisk resektion, betydelig traumatisk skade eller enhver anden større operation, der involverer indtræden i et kropshulrum), og patienten skal være kommet sig over virkningerne af operationen
   • 1 uge ude fra mindre kirurgiske indgreb eller kernebiopsier

8. Patienter skal være kommet sig over de toksiske virkninger af tidligere behandling på tidspunktet for studieindskrivningen som følger:

   • 4 uger ude fra ethvert forsøgslægemiddel eller udstyr
   • 4 uger ude fra kemoterapi
   • 6 uger siden afslutningen af ​​et nitrosourea-holdigt kemoterapiregime (f.eks. Carmustine (BCNU))
   • 12 uger efter afslutning af strålebehandling
9. Patienter bør have en forventet levetid på ≥ 12 uger.
10. Patienter skal have Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70.

11. Tilstrækkelig hæmatopoietisk, nyre-, lever- og koagulationsfunktion, defineret som:

    • Hæmoglobin ≥ 10 g/dL
    • Blodplader ≥ 100.000/mm3
    • Neutrofiler ≥ 1.500/mm3
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN)
    • Urinprotein kreatinin ratio (UPCR) < 1 eller urinpind for proteinuri ≤ 2+
    • Alaninaminotransferase (ALT) < 3 × ULN
    • Aspartataminotransferase (AST) < 3 × ULN
    • Total bilirubin (TBL) < 2 × ULN
    • Protrombintid ≤ 1,5 x ULN
    • International Normalized Ratio (INR) < 1,5 Disse tests skal udføres inden for 2 uger før den planlagte første behandling.
12. Den centrale del af FUS-eksponeringsregionen er placeret med en minimumsafstand på mindst 30 mm under kranieknoglen.
13. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest dokumenteret inden for 2 uger før første behandling. Kvinder i den fødedygtige alder og mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at følge en acceptabel præventionsmetode (som beskrevet nedenfor) fra før den første undersøgelsesbehandling indtil mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​sidste behandling. Standard acceptable præventionsmetoder omfatter brugen af ​​yderst effektive metoder såsom hormonprævention, diafragma, cervikal hætte, vaginal svamp, kondom, spermicid, vasektomi, intrauterin anordning eller afholdenhed fra seksuel aktivitet.
14. Patienter er i stand til og villige til at få perifer intravenøs (IV) linjeplacering af Bevacizumab og er i stand til at få barberet hår (enten hele hovedet eller i det område, hvor koblingsmembranen vil røre ved) før FUS-behandling, hvis de tildeles en behandlingsgruppe.
15. Patienter eller deres juridiske repræsentanter er i stand til at give skriftligt informeret samtykke til deltagelse i forsøget, og patienterne er villige til at overholde procedurerne (dvs. undersøgelsesrelaterede vurderinger), instruktioner og begrænsninger, der er skitseret i denne undersøgelse i løbet af undersøgelsen. Der bør også gives informeret samtykke til, at biologiske materialer og billeddiagnostik kan opbevares og bruges til fremtidig forskning i hjernetumorer.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der har radiografisk tegn på multifokalforstærkende tumorer.
2. Patienter, der har gennemgået tidligere behandling med anti-angiogene terapi, herunder Bevacizumab, eller andre VEGF-hæmmere eller VEGF-receptor-signalhæmmere.
3. Patienter, der tidligere har fået implanteret Carmustine wafers under genoperation.
4. Patienter, der tidligere har modtaget eller i øjeblikket gennemgår tumorbehandlingsfeltbehandling (TTF).

5. Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder et af følgende:

   • New York Heart Association (NYHA) Grad II eller derover kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) inden for 12 måneder før studietilmelding
   • Ustabil angina pectoris
   • Sygehistorie med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studieindskrivning
   • Hjerte shunt
6. Slagtilfælde (bortset fra forbigående iskæmisk anfald; TIA) inden for 6 måneder før studieindskrivning.
7. Patienter med implanteret elektronisk enhed, for eksempel implanteret cardioverter-defibrillator (ICD), pacemaker, permanente medicinpumper, cochleære implantater, responsive neurostimulator (RNS), dyb hjernestimulering (DBS) eller andre elektroniske enheder implanteret i hjernen. Patienter med kontraindikationer for MRI som vurderet af Investigator, inklusive ikke-MRI-kompatible metalliske implantater.
8. Patienter med utilstrækkeligt kontrolleret hypertension, defineret som systolisk blodtryk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg under medicinering, inden for 2 uger før første behandling.

9. Patienter med tegn på trombotiske eller hæmoragiske hændelser, herunder men ikke begrænset til:

   • Arvelig blødningsdiatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær af terapeutisk antikoagulering).
   • Anamnese med lungeblødning/hæmoptyse ≥ grad 2 i henhold til CTCAE version 5.0-kriterierne inden for 1 måned før studieoptagelse
   • Arteriel eller venøs trombose (f.eks. lungeemboli) inden for 3 måneder før studieoptagelse
10. Patienter med ustabil lungesygdom eller kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eksacerbation eller anden luftvejssygdom, der kræver hospitalsindlæggelse eller udelukker undersøgelsesterapi på tidspunktet for studietilmelding.
11. Patienter, der har psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
12. Ved dog, at en HIV-positiv patient, at HIV-test ikke er påkrævet for at deltage i denne undersøgelse.
13. Akut bakteriel eller svampeinfektion, der kræver intravenøs antibiotika på tidspunktet for studietilmelding.
14. Anamnese eller tegn på aktivt gastroduodenalt ulcus, gastrointestinale perforationer/fistel eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før studieoptagelse.
15. Modtagelse af antikoagulant (f.eks. warfarin eller LMW-heparin) eller antiblodpladebehandling (f.eks. aspirin) inden for 1 uge før påbegyndelse af behandling.
16. Kendt følsomhed/allergi over for magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) kontrastmidler, computertomografi (CT) kontrastmidler, SonoVue®, Bevacizumab eller nogen af ​​deres komponenter.
17. Gravide (positiv graviditetstest) eller ammende kvinder.
18. Brug af rekreative stoffer eller historie med stofmisbrug.
19. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f.eks. aktiv eller ukontrolleret infektion, ukontrolleret epilepsi, ukontrolleret diabetes), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen.
20. Enhver anden tilstand, der efter investigators skøn kan øge risikoen for patienterne eller kompromittere evalueringen af ​​de kliniske forsøgs endepunkter.