En prospektiv pivotal studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til Avastin® Bevacizumab (BEV) med eller uten mMicroboble-mediert fokusert ultralyd (FUS-MB) ved bruk av NaviFUS-systemet hos pasienter med tilbakevendende glioblastoma multiforme

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter ≥ 18 år på tidspunktet for studieregistrering.
2. Kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 17 kg/m2.
3. Pasienter diagnostisert med glioblastom må ha utvetydige bevis for tilbakefall, bestemt ved kontrastforsterket magnetisk resonansavbildning (CE-MRI), etter tidligere strålebehandling og temozolomid-kjemoterapi.
4. Pasienter kan ha gjennomgått kirurgi for tilbakefall. Pasientene bør ha fullført operasjonen og restituert tilstrekkelig før tidspunktet for studieregistrering.
5. Pasienter må ha radiografisk bevis på enten minst 80 % reseksjon av forsterkende svulst etter residiv eller en maksimal målbar gjenværende svulst ≤ 20 cm3.
6. Hvis pasienter får kortikosteroider, må de ha vært på en stabil eller avtagende dose kortikosteroider i minst 1 uke før den planlagte første behandlingen.

7. På tidspunktet for studieregistrering, minimumsintervallet siden siste hendelse:

   • 4 uker etter invasive prosedyrer (f.eks. åpen biopsi, kirurgisk reseksjon, betydelig traumatisk skade eller annen større operasjon som involverer inntrengning i et kroppshulrom) og pasienten må ha kommet seg etter virkningene av operasjonen
   • 1 uke ut fra mindre kirurgiske inngrep eller kjernebiopsier

8. Pasienter må ha kommet seg etter de toksiske effektene av tidligere behandling på tidspunktet for studieregistrering som følger:

   • 4 uker fra ethvert undersøkelsesmiddel eller utstyr
   • 4 uker ute fra cellegiftbehandling
   • 6 uker siden fullføringen av et nitrosourea-holdig kjemoterapiregime (f.eks. Carmustine (BCNU))
   • 12 uker etter avsluttet strålebehandling
9. Pasienter bør ha en forventet levealder ≥ 12 uker.
10. Pasienter må ha Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70.

11. Tilstrekkelig hematopoetisk, nyre-, lever- og koagulasjonsfunksjon, definert som:

    • Hemoglobin ≥ 10 g/dL
    • Blodplater ≥ 100 000/mm3
    • Nøytrofiler ≥ 1500/mm3
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN)
    • Urin protein kreatinin ratio (UPCR) < 1 eller urin peilepinne for proteinuri ≤ 2+
    • Alaninaminotransferase (ALT) < 3 × ULN
    • Aspartataminotransferase (AST) < 3 × ULN
    • Totalt bilirubin (TBL) < 2 × ULN
    • Protrombintid ≤ 1,5 x ULN
    • International Normalized Ratio (INR) < 1,5 Disse testene må utføres innen 2 uker før den planlagte første behandlingen.
12. Den sentrale delen av FUS-eksponeringsregionen er lokalisert med en minimumsavstand på minst 30 mm under hodeskallebenet.
13. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest dokumentert innen 2 uker før første behandling. Kvinner i fertil alder og mannlige pasienter med partnere i fertil alder må samtykke i å følge en akseptabel prevensjonsmetode (som skissert nedenfor) fra før den første studiebehandlingen til minst 6 måneder etter fullført siste behandling. Standard akseptable prevensjonsmetoder inkluderer bruk av svært effektive metoder som hormonell prevensjon, diafragma, cervical cap, vaginal svamp, kondom, spermicid, vasektomi, intrauterin enhet eller avholdenhet fra seksuell aktivitet.
14. Pasienter er i stand til og villige til å ha perifer intravenøs (IV) linjeplassering av Bevacizumab og er i stand til å få barbert hår (enten hele hodet eller i regionen der koblingsmembranen vil berøre) før FUS-behandling hvis de tildeles behandlingsgruppe.
15. Pasienter eller deres juridiske representanter kan gi skriftlig informert samtykke for deltakelse i studien, og pasienter er villige til å følge prosedyrene (dvs. studierelaterte vurderinger), instruksjoner og restriksjoner som er skissert i denne studien i løpet av studiens varighet. Det bør også gis informert samtykke til at biologisk materiale og bildediagnostikk kan lagres og brukes til fremtidig forskning på hjernesvulster.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som har radiografisk bevis på multifokalforsterkende svulster.
2. Pasienter som har gjennomgått tidligere behandling med anti-angiogene terapi, inkludert Bevacizumab, eller andre VEGF-hemmere eller VEGF-reseptorsignalhemmere.
3. Pasienter som tidligere har fått implantert Carmustine wafers under re-operasjon.
4. Pasienter som tidligere har mottatt eller er under behandling med tumorbehandlingsfelt (TTF).

5. Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert noen av følgende:

   • New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt (CHF) innen 12 måneder før studieregistrering
   • Ustabil angina pectoris
   • Medisinsk historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder før studieregistrering
   • Hjerteshunt
6. Hjerneslag (unntatt for forbigående iskemisk angrep; TIA) innen 6 måneder før studieregistrering.
7. Pasienter med implantert elektronisk enhet, for eksempel implantert kardioverter-defibrillator (ICD), pacemaker, permanente medisinpumper, cochleaimplantater, responsive neurostimulator (RNS), dyp hjernestimulering (DBS) eller andre elektroniske enheter implantert i hjernen. Pasienter med kontraindikasjoner for MR som bedømt av etterforsker, inkludert ikke-MR-kompatible metallimplantater.
8. Pasienter med utilstrekkelig kontrollert hypertensjon, definert som systolisk blodtrykk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg under medisinering, innen 2 uker før første behandling.

9. Pasienter med tegn på trombotiske eller hemoragiske hendelser, inkludert men ikke begrenset til:

   • Arvelig blødningsdiatese eller betydelig koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær av terapeutisk antikoagulasjon).
   • Anamnese med lungeblødning/hemoptyse ≥ grad 2 i henhold til CTCAE versjon 5.0 kriteriene innen 1 måned før studieopptaket
   • Arteriell eller venøs trombose (f.eks. lungeemboli) innen 3 måneder før studieregistrering
10. Pasienter med ustabil lungesykdom eller kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eksacerbasjon eller annen luftveissykdom som krever sykehusinnleggelse eller utelukker studieterapi på tidspunktet for studieregistrering.
11. Pasienter som har psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
12. Vit imidlertid HIV-positive pasienter at HIV-testing ikke er nødvendig for å delta i denne studien.
13. Akutt bakteriell eller soppinfeksjon som krever intravenøs antibiotika på tidspunktet for studieregistrering.
14. Anamnese eller tegn på aktivt gastroduodenalt sår, gastrointestinale perforasjoner/fistel eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før studieregistrering.
15. Får antikoagulant-behandling (f.eks. warfarin eller LMW-heparin) eller blodplatehemmende (f.eks. aspirin) innen 1 uke før behandlingsstart.
16. Kjent følsomhet/allergi overfor kontrastmidler med magnetisk resonansbildebehandling (MRI), kontrastmidler fra datamaskintomografi (CT), SonoVue®, Bevacizumab eller noen av deres komponenter.
17. Gravide (positiv graviditetstest) eller ammende kvinner.
18. Bruk av rusmidler eller historie med narkotikaavhengighet.
19. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f.eks. aktiv eller ukontrollert infeksjon, ukontrollert epilepsi, ukontrollert diabetes) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen.
20. Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens skjønn, kan øke risikoen for pasientene eller kompromittere evalueringen av endepunktene for den kliniske utprøvingen.