Une étude pivot prospective pour évaluer l'efficacité et l'innocuité d'Avastin® Bevacizumab (BEV) avec ou sans échographie focalisée médiée par les microbulles (FUS-MB) à l'aide du système NaviFUS chez les patients atteints de glioblastome multiforme récurrent

Critère d'intégration:

1. Patients de sexe masculin ou féminin ≥ 18 ans au moment de l'inscription à l'étude.
2. Indice de masse corporelle (IMC) ≥ 17 kg/m2.
3. Les patients diagnostiqués avec un glioblastome doivent présenter des preuves sans équivoque de récidive, déterminées par imagerie par résonance magnétique avec contraste (CE-MRI), après une radiothérapie antérieure et une chimiothérapie au témozolomide.
4. Les patients peuvent avoir subi une intervention chirurgicale en raison d'une récidive. Les patients doivent avoir terminé l'intervention chirurgicale et avoir récupéré de manière adéquate avant le moment de l'inscription à l'étude.
5. Les patients doivent avoir des preuves radiographiques d'une résection d'au moins 80 % d'une tumeur rehaussée après une récidive ou d'une tumeur résiduelle mesurable maximale ≤ 20 cm3.
6. Si les patients reçoivent des corticostéroïdes, ils doivent avoir reçu une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant au moins 1 semaine avant le premier traitement prévu.

7. Au moment de l'inscription aux études, l'intervalle minimum depuis le dernier événement :

   • 4 semaines après une intervention invasive (par exemple, biopsie ouverte, résection chirurgicale, blessure traumatique importante ou toute autre intervention chirurgicale majeure impliquant l'entrée dans une cavité corporelle) et le patient doit s'être remis des effets de la chirurgie
   • 1 semaine avant les interventions chirurgicales mineures ou les biopsies au trocart

8. Les patients doivent avoir récupéré des effets toxiques d'un traitement antérieur au moment de l'inscription à l'étude comme suit :

   • 4 semaines avant tout médicament ou dispositif expérimental
   • 4 semaines sans chimiothérapie
   • 6 semaines depuis la fin d'un schéma de chimiothérapie contenant de la nitrosourée (par exemple, Carmustine (BCNU))
   • 12 semaines après la fin de la radiothérapie
9. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 12 semaines.
10. Les patients doivent avoir un statut de performance Karnofsky (KPS) ≥ 70.

11. Fonction hématopoïétique, rénale, hépatique et de coagulation adéquate, définie comme :

    • Hémoglobine ≥ 10 g/dL
    • Plaquettes ≥ 100 000/mm3
    • Neutrophiles ≥ 1 500/mm3
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
    • Rapport protéine-créatinine urinaire (UPCR) < 1 ou bandelette urinaire pour protéinurie ≤ 2+
    • Alanine aminotransférase (ALT) < 3 × LSN
    • Aspartate aminotransférase (AST) < 3 × LSN
    • Bilirubine totale (TBL) < 2 × LSN
    • Temps de Quick ≤ 1,5 x LSN
    • Rapport international normalisé (INR) < 1,5 Ces tests doivent être effectués dans les 2 semaines précédant le premier traitement prévu.
12. La région centrale d’exposition au FUS est située à une distance minimale d’au moins 30 mm sous l’os du crâne.
13. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse négatif documenté dans les 2 semaines précédant le premier traitement. Les femmes en âge de procréer et les patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'adhérer à une méthode de contraception acceptable (telle que décrite ci-dessous) avant le premier traitement de l'étude jusqu'à au moins 6 mois après la fin du dernier traitement. Les méthodes de contraception standard acceptables comprennent l'utilisation de méthodes très efficaces telles que la contraception hormonale, le diaphragme, la cape cervicale, l'éponge vaginale, le préservatif, le spermicide, la vasectomie, le dispositif intra-utérin ou l'abstinence de toute activité sexuelle.
14. Les patients peuvent et souhaitent bénéficier d'une mise en place d'une ligne intraveineuse périphérique (IV) de Bevacizumab et peuvent se faire raser les cheveux (soit sur toute la tête, soit dans la région où la membrane de couplage touchera) avant le traitement FUS s'ils sont affectés au groupe de traitement.
15. Les patients ou leurs représentants légaux sont en mesure de fournir un consentement éclairé écrit pour participer à l'essai et les patients sont prêts à se conformer aux procédures (c'est-à-dire les évaluations liées à l'étude), aux instructions et aux restrictions décrites dans cette étude pendant la durée de l'étude. Un consentement éclairé doit également être donné pour que le matériel biologique et l'imagerie diagnostique soient stockés et utilisés pour de futures recherches sur les tumeurs cérébrales.

Critère d'exclusion:

1. Patients présentant des signes radiographiques de tumeurs multifocales rehaussées.
2. Patients ayant déjà subi un traitement anti-angiogénique, y compris le Bevacizumab, ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou inhibiteurs de la signalisation des récepteurs du VEGF.
3. Patients ayant déjà reçu une implantation de plaquettes de Carmustine lors d'une réopération.
4. Patients qui ont déjà reçu ou subissent actuellement un traitement par champs de traitement des tumeurs (TTF).

5. Maladie cardiovasculaire incontrôlée ou importante, y compris l'un des éléments suivants :

   • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA) dans les 12 mois précédant l'inscription à l'étude
   • Angine de poitrine instable
   • Antécédents médicaux d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
   • Shunt cardiaque
6. Accident vasculaire cérébral (sauf accident ischémique transitoire ; AIT) dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.
7. Patients porteurs d'un appareil électronique implanté, par exemple un défibrillateur automatique implanté (DCI), un stimulateur cardiaque, des pompes à médicaments permanentes, des implants cochléaires, un neurostimulateur réactif (RNS), une stimulation cérébrale profonde (DBS) ou d'autres appareils électroniques implantés dans le cerveau. Patients présentant des contre-indications à l'IRM jugées par l'investigateur, y compris les implants métalliques non compatibles avec l'IRM.
8. Patients présentant une hypertension insuffisamment contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg pendant un traitement médicamenteux, dans les 2 semaines précédant le premier traitement.

9. Patients présentant des signes d'événements thrombotiques ou hémorragiques, y compris, mais sans s'y limiter :

   • Diathèse hémorragique héréditaire ou coagulopathie importante avec risque de saignement (c'est-à-dire en l'absence d'anticoagulation thérapeutique).
   • Antécédents d'hémorragie pulmonaire/hémoptysie ≥ grade 2 selon les critères CTCAE version 5.0 dans le mois précédant l'inscription à l'étude
   • Thrombose artérielle ou veineuse (par exemple, embolie pulmonaire) dans les 3 mois précédant l'inscription à l'étude
10. Patients atteints d'une maladie pulmonaire instable ou d'une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou d'une autre maladie respiratoire nécessitant une hospitalisation ou excluant le traitement à l'étude au moment de l'inscription à l'étude.
11. Patients souffrant d'une maladie psychiatrique/de situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
12. Sachez cependant que le patient séropositif que le dépistage du VIH n'est pas requis pour participer à cette étude.
13. Infection bactérienne ou fongique aiguë nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse au moment de l'inscription à l'étude.
14. Antécédents ou signes d'ulcère gastroduodénal actif, de perforations/fistules gastro-intestinales ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.
15. Recevoir un traitement anticoagulant (par exemple, warfarine ou héparine LMW) ou antiplaquettaire (par exemple, aspirine) dans la semaine précédant le début du traitement.
16. Sensibilité/allergie connue aux agents de contraste d'imagerie par résonance magnétique (IRM), aux agents de contraste pour tomodensitométrie (TDM), SonoVue®, Bevacizumab ou l'un de leurs composants.
17. Femmes enceintes (test de grossesse positif) ou allaitantes.
18. Utilisation de drogues récréatives ou antécédents de toxicomanie.
19. Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou incontrôlées (par exemple, infection active ou incontrôlée, épilepsie incontrôlée, diabète incontrôlé) qui pourraient entraîner des risques inacceptables pour la sécurité ou compromettre le respect du protocole.
20. Toute autre condition qui, à la discrétion de l'enquêteur, pourrait augmenter le risque pour les patients ou compromettre l'évaluation des paramètres de l'essai clinique.