Um estudo prospectivo fundamental para avaliar a eficácia e segurança do Avastin® Bevacizumab (BEV) com ou sem ultrassom focalizado mediado por mMicrobolhas (FUS-MB) usando o sistema NaviFUS em pacientes com glioblastoma multiforme recorrente

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade no momento da inscrição no estudo.
2. Índice de massa corporal (IMC) ≥ 17 kg/m2.
3. Os pacientes com diagnóstico de glioblastoma devem ter evidência inequívoca de recorrência, conforme determinado por ressonância magnética com contraste (CE-MRI), após radioterapia prévia e quimioterapia com temozolomida.
4. Os pacientes podem ter sido submetidos a cirurgia para recorrência. Os pacientes deveriam ter concluído a cirurgia e se recuperado adequadamente antes do momento da inscrição no estudo.
5. Os pacientes devem ter evidência radiográfica de pelo menos 80% de ressecção do tumor realçado após a recorrência ou um tumor residual mensurável máximo ≤ 20 cm3.
6. Se os pacientes estiverem recebendo corticosteróides, eles devem estar recebendo uma dose estável ou decrescente de corticosteróides por pelo menos 1 semana antes do primeiro tratamento planejado.

7. No momento da inscrição no estudo, o intervalo mínimo desde o último evento:

   • 4 semanas antes de procedimentos invasivos (por exemplo, biópsia aberta, ressecção cirúrgica, lesão traumática significativa ou qualquer outra cirurgia importante que envolva entrada em uma cavidade corporal) e o paciente deve ter se recuperado dos efeitos da cirurgia
   • 1 semana antes de pequenos procedimentos cirúrgicos ou biópsias centrais

8. Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos da terapia anterior no momento da inscrição no estudo da seguinte forma:

   • 4 semanas sem qualquer medicamento ou dispositivo experimental
   • 4 semanas fora da quimioterapia
   • 6 semanas desde a conclusão de um regime de quimioterapia contendo nitrosoureia (por exemplo, Carmustina (BCNU))
   • 12 semanas após a conclusão da radioterapia
9. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 12 semanas.
10. Os pacientes devem ter Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70.

11. Função hematopoiética, renal, hepática e de coagulação adequada, definida como:

    • Hemoglobina ≥ 10 g/dL
    • Plaquetas ≥ 100.000/mm3
    • Neutrófilos ≥ 1.500/mm3
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN)
    • Proporção de proteína creatinina na urina (UPCR) < 1 ou tira reagente de urina para proteinúria ≤ 2+
    • Alanina aminotransferase (ALT) <3 × LSN
    • Aspartato aminotransferase (AST) <3 × LSN
    • Bilirrubina total (TBL) <2 × LSN
    • Tempo de protrombina ≤ 1,5 x LSN
    • Razão Normalizada Internacional (INR) < 1,5 Estes testes devem ser realizados nas 2 semanas anteriores ao primeiro tratamento planeado.
12. A região central de exposição do FUS está localizada a uma distância mínima de pelo menos 30 mm abaixo do osso do crânio.
13. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo documentado 2 semanas antes do primeiro tratamento. Mulheres com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em aderir a um método contraceptivo aceitável (conforme descrito abaixo) desde antes do primeiro tratamento do estudo até pelo menos 6 meses após a conclusão do último tratamento. Os métodos contraceptivos padrão aceitáveis ​​incluem o uso de métodos altamente eficazes, como contracepção hormonal, diafragma, capuz cervical, esponja vaginal, preservativo, espermicida, vasectomia, dispositivo intrauterino ou abstinência de atividade sexual.
14. Os pacientes são capazes e desejam receber uma linha intravenosa periférica (IV) de bevacizumabe e podem ter o cabelo raspado (na cabeça inteira ou na região onde a membrana de acoplamento tocará) antes do tratamento FUS, se atribuído ao grupo de tratamento.
15. Os pacientes ou seus representantes legais podem fornecer consentimento informado por escrito para participação no estudo e os pacientes estão dispostos a cumprir os procedimentos (ou seja, avaliações relacionadas ao estudo), instruções e restrições descritas neste estudo durante a duração do estudo. O consentimento informado também deve ser dado para que materiais biológicos e imagens de diagnóstico sejam armazenados e utilizados em pesquisas futuras sobre tumores cerebrais.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que apresentam evidência radiográfica de tumores multifocais com realce.
2. Pacientes que foram submetidos a tratamento prévio com terapia antiangiogênica, incluindo Bevacizumabe, ou outros inibidores de VEGF ou inibidores de sinalização do receptor de VEGF.
3. Pacientes que já receberam implantação de wafers de Carmustina durante a reoperação.
4. Pacientes que já receberam ou estão atualmente em tratamento com campos de tratamento de tumores (TTF).

5. Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) Grau II ou superior da New York Heart Association (NYHA) nos 12 meses anteriores à inscrição no estudo
   • Angina de peito instável
   • História médica de infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo
   • Derivação cardíaca
6. AVC (exceto ataque isquêmico transitório; AIT) nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo.
7. Pacientes com dispositivo eletrônico implantado, por exemplo, cardioversor-desfibrilador implantado (CDI), marca-passo cardíaco, bombas de medicação permanentes, implantes cocleares, neuroestimulador responsivo (RNS), estimulação cerebral profunda (DBS) ou outros dispositivos eletrônicos implantados no cérebro. Pacientes com contra-indicações para ressonância magnética conforme julgado pelo investigador, incluindo implante(s) metálico(s) não compatível(s) com ressonância magnética.
8. Pacientes com hipertensão inadequadamente controlada, definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg durante o uso de medicação, nas 2 semanas anteriores ao primeiro tratamento.

9. Pacientes com evidência de quaisquer eventos trombóticos ou hemorrágicos, incluindo, mas não limitados a:

   • Diátese hemorrágica herdada ou coagulopatia significativa com risco de sangramento (ou seja, na ausência de anticoagulação terapêutica).
   • História de hemorragia pulmonar/hemoptise ≥ grau 2 de acordo com os critérios CTCAE versão 5.0 no período de 1 mês antes da inscrição no estudo
   • Trombose arterial ou venosa (por exemplo, embolia pulmonar) nos 3 meses anteriores à inscrição no estudo
10. Pacientes com doença pulmonar instável ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou outras doenças respiratórias que requerem hospitalização ou impedem a terapia do estudo no momento da inscrição no estudo.
11. Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
12. Saiba, no entanto, que o paciente HIV positivo não é obrigado a fazer o teste de HIV para entrar neste estudo.
13. Infecção bacteriana ou fúngica aguda que requer antibióticos intravenosos no momento da inscrição no estudo.
14. História ou evidência de úlcera gastroduodenal ativa, perfurações/fístulas gastrointestinais ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo.
15. Receber terapia anticoagulante (por exemplo, varfarina ou heparina LMW) ou antiplaquetária (por exemplo, aspirina) dentro de 1 semana antes do início do tratamento.
16. Sensibilidade/alergia conhecida a agentes de contraste de ressonância magnética (MRI), agentes de contraste para tomografia computadorizada (TC), SonoVue®, Bevacizumab ou qualquer um de seus componentes.
17. Grávidas (teste de gravidez positivo) ou mulheres a amamentar.
18. Uso de qualquer droga recreativa ou histórico de dependência de drogas.
19. Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada, epilepsia não controlada, diabetes não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo.
20. Qualquer outra condição que, a critério do Investigador, possa aumentar o risco para os pacientes ou comprometer a avaliação dos desfechos do ensaio clínico.