Проспективное ключевое исследование по оценке эффективности и безопасности Авастина® Бевацизумаба (BEV) с или без использования микропузырькового фокусированного ультразвука (FUS-MB) с использованием системы NaviFUS у пациентов с рецидивирующей мультиформной глиобластомой

Критерии включения:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет на момент включения в исследование.
2. Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 17 кг/м2.
3. Пациенты с диагнозом глиобластома должны иметь недвусмысленные доказательства рецидива, определенные с помощью магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением (CE-MRI), после предшествующей лучевой терапии и химиотерапии темозоломидом.
4. Пациенты могли подвергнуться хирургическому вмешательству по поводу рецидива. Пациенты должны были завершить операцию и адекватно восстановиться до включения в исследование.
5. Пациенты должны иметь рентгенологические доказательства либо не менее 80% резекции увеличивающейся опухоли после рецидива, либо максимального измеримого размера остаточной опухоли < 20 см3.
6. Если пациенты получают кортикостероиды, они должны были принимать стабильную или уменьшающуюся дозу кортикостероидов в течение как минимум 1 недели до запланированного первого лечения.

7. На момент включения в исследование минимальный интервал с момента последнего события:

   • 4 недели до инвазивных процедур (например, открытой биопсии, хирургической резекции, серьезной травмы или любой другой серьезной операции, связанной с проникновением в полость тела), и пациент должен оправиться от последствий операции.
   • 1 неделя до небольших хирургических процедур или основной биопсии

8. Пациенты должны были оправиться от токсических эффектов предшествующей терапии на момент включения в исследование следующим образом:

   • 4 недели перерыва в приеме любого исследуемого препарата или устройства
   • 4 недели до химиотерапии
   • Через 6 недель после завершения курса химиотерапии, содержащей нитрозомочевину (например, кармустин (BCNU))
   • 12 недель до завершения лучевой терапии
9. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна составлять ≥ 12 недель.
10. Пациенты должны иметь статус Карновского (KPS) ≥ 70.

11. Адекватная кроветворная, почечная, печеночная и коагуляционная функция, определяемая как:

    • Гемоглобин ≥ 10 г/дл
    • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3
    • Нейтрофилы ≥ 1500/мм3
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН)
    • Коэффициент белка-креатинина в моче (UPCR) < 1 или индикаторная полоска мочи при протеинурии ≤ 2+
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) <3 × ВГН
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 3 × ВГН
    • Общий билирубин (ТБЛ) < 2 × ВГН
    • Протромбиновое время ≤ 1,5 x ВГН
    • Международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5. Эти тесты необходимо провести в течение 2 недель до запланированного первого лечения.
12. Центральная зона воздействия ФУЗ располагается на расстоянии не менее 30 мм под костью черепа.
13. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность, подтвержденный в течение 2 недель до первого лечения. Женщины детородного возраста и пациенты мужского пола с партнерами детородного возраста должны согласиться соблюдать приемлемый метод контрацепции (как указано ниже) до начала первого исследуемого лечения и в течение как минимум 6 месяцев после завершения последнего лечения. Стандартные приемлемые методы контрацепции включают использование высокоэффективных методов, таких как гормональная контрацепция, диафрагма, цервикальный колпачок, вагинальная губка, презерватив, спермицид, вазэктомия, внутриматочная спираль или воздержание от сексуальной активности.
14. Пациенты могут и желают пройти периферическую внутривенную (ВВ) установку бевацизумаба и могут брить волосы (либо всю голову, либо в области, где соприкасается соединительная мембрана) перед лечением ФУЗ, если они отнесены к группе лечения.
15. Пациенты или их законные представители могут предоставить письменное информированное согласие на участие в исследовании, и пациенты готовы соблюдать процедуры (т. е. оценки, связанные с исследованием), инструкции и ограничения, изложенные в этом исследовании, в течение всего исследования. Необходимо также дать информированное согласие на хранение и использование биологических материалов и диагностических изображений для будущих исследований опухолей головного мозга.

Критерий исключения:

1. Пациенты, у которых есть рентгенологические признаки мультифокальных опухолей с усилением.
2. Пациенты, ранее проходившие лечение антиангиогенной терапией, включая бевацизумаб или другие ингибиторы VEGF или ингибиторы передачи сигналов VEGF-рецептора.
3. Пациентам, ранее получившим имплантацию пластин кармустина, во время повторной операции.
4. Пациенты, которые ранее получали или в настоящее время проходят лечение с использованием полей для лечения опухолей (TTF).

5. Неконтролируемые или серьезные сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующих:

   • Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA) Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) II степени или выше в течение 12 месяцев до включения в исследование
   • Нестабильная стенокардия
   • В анамнезе инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.
   • Сердечный шунт
6. Инсульт (за исключением транзиторной ишемической атаки; ТИА) в течение 6 месяцев до включения в исследование.
7. Пациенты с имплантированными электронными устройствами, например, имплантированным кардиовертером-дефибриллятором (ИКД), кардиостимулятором, постоянными медикаментозными насосами, кохлеарными имплантатами, чувствительным нейростимулятором (РНС), системой глубокой стимуляции мозга (DBS) или другими электронными устройствами, имплантированными в мозг. Пациенты с противопоказаниями к МРТ по мнению исследователя, включая металлические имплантаты, не совместимые с МРТ.
8. Пациенты с неадекватно контролируемой артериальной гипертензией, определяемой как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. во время приема лекарств в течение 2 недель до первого лечения.

9. Пациенты с признаками каких-либо тромботических или геморрагических явлений, включая, помимо прочего:

   • Наследственный геморрагический диатез или значительная коагулопатия с риском кровотечения (т.е. при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии).
   • Легочное кровотечение/кровохарканье в анамнезе ≥ 2 степени согласно критериям CTCAE версии 5.0 в течение 1 месяца до включения в исследование.
   • Артериальный или венозный тромбоз (например, легочная эмболия) в течение 3 месяцев до включения в исследование.
10. Пациенты с нестабильным заболеванием легких или обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или другим респираторным заболеванием, требующим госпитализации или исключающим исследуемую терапию на момент включения в исследование.
11. Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
12. Однако знайте ВИЧ-положительного пациента, что для участия в этом исследовании тестирование на ВИЧ не требуется.
13. Острая бактериальная или грибковая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков на момент включения в исследование.
14. Анамнез или наличие активной гастродуоденальной язвы, перфорации/свища желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до включения в исследование.
15. Прием антикоагулянтов (например, варфарина или низкомолекулярного гепарина) или антитромбоцитарной терапии (например, аспирина) в течение 1 недели до начала лечения.
16. Известная чувствительность/аллергия на контрастные вещества для магнитно-резонансной томографии (МРТ), контрастные вещества для компьютерной томографии (КТ), SonoVue®, бевацизумаб или любой из их компонентов.
17. Беременные (положительный тест на беременность) или кормящие грудью женщины.
18. Употребление любых рекреационных наркотиков или наркотическая зависимость в анамнезе.
19. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция, неконтролируемая эпилепсия, неконтролируемый диабет), которые могут вызвать неприемлемые риски для безопасности или поставить под угрозу соблюдение протокола.
20. Любое другое состояние, которое, по усмотрению исследователя, может увеличить риск для пациентов или поставить под угрозу оценку конечных точек клинического исследования.