Een prospectieve cruciale studie om de werkzaamheid en veiligheid van Avastin® Bevacizumab (BEV) te evalueren met of zonder mMicrobubble-mediated Focused Ultrasound (FUS-MB) met behulp van het NaviFUS-systeem bij recidiverende Glioblastoma Multiforme-patiënten

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten die ≥ 18 jaar oud zijn op het moment van deelname aan het onderzoek.
2. Body mass index (BMI) ≥ 17 kg/m2.
3. Patiënten bij wie glioblastoom is vastgesteld, moeten ondubbelzinnig bewijs hebben van een recidief, zoals vastgesteld door middel van contrast-enhanced magnetische resonantiebeeldvorming (CE-MRI), na eerdere radiotherapie en chemotherapie met temozolomide.
4. Patiënten kunnen een operatie hebben ondergaan vanwege een recidief. De patiënten moeten vóór aanvang van de studie de operatie hebben voltooid en voldoende hersteld zijn.
5. Patiënten moeten radiografisch bewijs hebben van ofwel een resectie van ten minste 80% van de verergerende tumor na een recidief, ofwel een maximaal meetbare resterende tumor ≤ 20 cm3.
6. Als patiënten corticosteroïden krijgen, moeten ze gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan de geplande eerste behandeling een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden hebben gehad.

7. Op het moment van inschrijving voor de studie, het minimale interval sinds de laatste gebeurtenis:

   • 4 weken na invasieve procedures (bijv. open biopsie, chirurgische resectie, aanzienlijk traumatisch letsel of enige andere grote operatie waarbij toegang tot een lichaamsholte nodig is) en de patiënt moet hersteld zijn van de gevolgen van de operatie
   • 1 week vrij van kleine chirurgische ingrepen of kernbiopten

8. Patiënten moeten op het moment van deelname aan het onderzoek als volgt hersteld zijn van de toxische effecten van eerdere therapie:

   • 4 weken vanaf elk onderzoeksgeneesmiddel of apparaat
   • 4 weken verwijderd van chemotherapie
   • 6 weken sinds de voltooiing van een nitrosoureumbevattend chemotherapieregime (bijv. Carmustine (BCNU))
   • 12 weken na voltooiing van de radiotherapie
9. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 12 weken.
10. Patiënten moeten een Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 hebben.

11. Adequate hematopoëtische, nier-, lever- en stollingsfunctie, gedefinieerd als:

    • Hemoglobine ≥ 10 g/dl
    • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
    • Neutrofielen ≥ 1.500/mm3
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN)
    • Urine-eiwitcreatinineverhouding (UPCR) < 1 of urinepeilstok voor proteïnurie ≤ 2+
    • Alanineaminotransferase (ALT) < 3 × ULN
    • Aspartaataminotransferase (ASAT) < 3 × ULN
    • Totaal bilirubine (TBL) < 2 × ULN
    • Protrombinetijd ≤ 1,5 x ULN
    • International Normalised Ratio (INR) < 1,5 Deze tests moeten binnen 2 weken vóór de geplande eerste behandeling worden uitgevoerd.
12. Het midden van het FUS-blootstellingsgebied bevindt zich op een minimale afstand van minimaal 30 mm onder het schedelbot.
13. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 2 weken vóór de eerste behandeling een negatieve zwangerschapstest ondergaan. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het volgen van een aanvaardbare anticonceptiemethode (zoals hieronder beschreven) vanaf vóór de eerste onderzoeksbehandeling tot ten minste 6 maanden na voltooiing van de laatste behandeling. Standaard aanvaardbare anticonceptiemethoden omvatten het gebruik van zeer effectieve methoden zoals hormonale anticonceptie, pessarium, cervicale kap, vaginale spons, condoom, zaaddodend middel, vasectomie, spiraaltje of onthouding van seksuele activiteit.
14. Patiënten zijn in staat en bereid om Bevacizumab perifere intraveneuze (IV) lijn te plaatsen en kunnen hun haar laten scheren (het gehele hoofd of in het gebied waar het koppelingsmembraan elkaar raakt) voorafgaand aan de FUS-behandeling, indien toegewezen aan de behandelingsgroep.
15. Patiënten of hun wettelijke vertegenwoordigers kunnen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voor deelname aan het onderzoek en patiënten zijn bereid om tijdens de duur van het onderzoek te voldoen aan de procedures (d.w.z. studiegerelateerde beoordelingen), instructies en beperkingen die in dit onderzoek worden beschreven. Er moet ook geïnformeerde toestemming worden gegeven voor het opslaan en gebruiken van biologisch materiaal en diagnostische beeldvorming voor toekomstig onderzoek naar hersentumoren.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met radiografisch bewijs van multifocaal versterkende tumoren.
2. Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-angiogene therapie, waaronder Bevacizumab, of andere VEGF-remmers of VEGF-receptorsignaleringsremmers.
3. Patiënten die eerder tijdens een heroperatie een implantatie van Carmustine-wafels hebben gekregen.
4. Patiënten die eerder een behandeling met tumorbehandelingsvelden (TTF) hebben ondergaan of momenteel ondergaan.

5. Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, waaronder een van de volgende:

   • New York Heart Association (NYHA) graad II of hoger congestief hartfalen (CHF) binnen 12 maanden voorafgaand aan de inschrijving voor de studie
   • Instabiele angina pectoris
   • Medische voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving voor de studie
   • Cardiale shunt
6. Beroerte (behalve transient ischaemic aanval; TIA) binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
7. Patiënten met een geïmplanteerd elektronisch apparaat, bijvoorbeeld een geïmplanteerde cardioverter-defibrillator (ICD), pacemaker, permanente medicatiepompen, cochleaire implantaten, responsieve neurostimulator (RNS), diepe hersenstimulatie (DBS) of andere elektronische apparaten die in de hersenen zijn geïmplanteerd. Patiënten met contra-indicaties voor MRI zoals beoordeeld door de onderzoeker, inclusief niet-MRI-compatibele metalen implantaten.
8. Patiënten met onvoldoende gecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg, terwijl ze medicatie gebruiken, binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste behandeling.

9. Patiënten met aanwijzingen voor trombotische of hemorragische voorvallen, inclusief maar niet beperkt tot:

   • Erfelijke bloedingsdiathese of significante coagulopathie met risico op bloedingen (d.w.z. bij afwezigheid van therapeutische antistolling).
   • Voorgeschiedenis van longbloedingen/bloedspuwing ≥ graad 2 volgens de criteria van CTCAE versie 5.0 binnen 1 maand vóór deelname aan het onderzoek
   • Arteriële of veneuze trombose (bijv. longembolie) binnen 3 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
10. Patiënten met een onstabiele longziekte of een exacerbatie van chronische obstructieve longziekte (COPD) of een andere ademhalingsziekte die ziekenhuisopname vereist of onderzoekstherapie uitsluit op het moment van deelname aan het onderzoek.
11. Patiënten met een psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
12. Weet echter voor HIV-positieve patiënten dat HIV-testen niet vereist is voor deelname aan dit onderzoek.
13. Acute bacteriële of schimmelinfectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn op het moment van deelname aan het onderzoek.
14. Voorgeschiedenis of bewijs van actieve gastroduodenale ulcera, gastro-intestinale perforaties/fistels of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
15. Als u binnen 1 week vóór het begin van de behandeling een behandeling met antistollingsmiddelen (bijv. warfarine of LMW-heparine) of bloedplaatjesaggregatieremmers (bijv. aspirine) krijgt.
16. Bekende gevoeligheid/allergie voor contrastmiddelen op basis van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), computertomografie (CT)-contrastmiddelen, SonoVue®, Bevacizumab of een van de componenten ervan.
17. Zwangere vrouwen (positieve zwangerschapstest) of vrouwen die borstvoeding geven.
18. Gebruik van recreatieve drugs of een voorgeschiedenis van drugsverslaving.
19. Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie, ongecontroleerde epilepsie, ongecontroleerde diabetes) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen.
20. Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico voor de patiënten zou kunnen vergroten of de evaluatie van de eindpunten van de klinische proef in gevaar zou kunnen brengen.