Prospektivní stěžejní studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti Avastin® Bevacizumab (BEV) s nebo bez fokusovaného ultrazvuku zprostředkovaného mikrobublinami (FUS-MB) pomocí systému NaviFUS u pacientů s recidivujícím multiformním glioblastomem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let v době zařazení do studie.
2. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 17 kg/m2.
3. Pacienti s diagnózou glioblastomu musí mít jednoznačné známky recidivy, jak bylo stanoveno zobrazením pomocí kontrastní magnetické rezonance (CE-MRI), po předchozí radioterapii a chemoterapii temozolomidem.
4. Pacienti mohli podstoupit operaci pro recidivu. Pacienti by měli mít dokončenou operaci a adekvátně se zotavit před časem zařazení do studie.
5. Pacienti musí mít rentgenový průkaz buď alespoň 80% resekce zvětšujícího se tumoru po recidivě, nebo maximální měřitelný reziduální tumor ≤ 20 cm3.
6. Pokud pacienti dostávají kortikosteroidy, musí být na stabilní nebo klesající dávce kortikosteroidů alespoň 1 týden před plánovanou první léčbou.

7. V době zápisu do studia minimální interval od poslední události:

   • 4 týdny po invazivních výkonech (např. otevřená biopsie, chirurgická resekce, významné traumatické poranění nebo jakýkoli jiný velký chirurgický zákrok zahrnující vstup do tělesné dutiny) a pacient se musí zotavit z účinků chirurgického zákroku
   • 1 týden od menších chirurgických zákroků nebo jádrových biopsií

8. Pacienti se v době zařazení do studie museli zotavit z toxických účinků předchozí terapie takto:

   • 4 týdny od jakéhokoli zkoušeného léku nebo zařízení
   • 4 týdny po chemoterapii
   • 6 týdnů od ukončení režimu chemoterapie obsahující nitrosomočovinu (např. Carmustin (BCNU))
   • 12 týdnů od ukončení radioterapie
9. Pacienti by měli mít očekávanou délku života ≥ 12 týdnů.
10. Pacienti musí mít Karnofského výkonnostní stav (KPS) ≥ 70.

11. Přiměřená hematopoetická, renální, jaterní a koagulační funkce, definovaná jako:

    • Hemoglobin ≥ 10 g/dl
    • Krevní destičky ≥ 100 000/mm3
    • Neutrofily ≥ 1 500/mm3
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
    • Poměr proteinu a kreatininu v moči (UPCR) < 1 nebo močová tyčinka pro proteinurii ≤ 2+
    • Alaninaminotransferáza (ALT) < 3 × ULN
    • Aspartátaminotransferáza (AST) < 3 × ULN
    • Celkový bilirubin (TBL) < 2 × ULN
    • Protrombinový čas ≤ 1,5 x ULN
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 Tyto testy musí být provedeny do 2 týdnů před plánovanou první léčbou.
12. Střed oblasti expozice FUS se nachází v minimální vzdálenosti alespoň 30 mm pod lebeční kostí.
13. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test zdokumentovaný do 2 týdnů před první léčbou. Ženy ve fertilním věku a mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s dodržováním přijatelné metody antikoncepce (jak je uvedeno níže) od doby před první léčbou ve studii až do alespoň 6 měsíců po dokončení poslední léčby. Mezi standardně přijatelné metody antikoncepce patří použití vysoce účinných metod, jako je hormonální antikoncepce, bránice, cervikální čepice, vaginální houba, kondom, spermicid, vazektomie, nitroděložní tělísko nebo abstinence od sexuální aktivity.
14. Pacienti jsou schopni a ochotni zavést periferní intravenózní (IV) linku bevacizumabu a jsou schopni si nechat oholit vlasy (buď celou hlavu, nebo v oblasti, kde se spojovací membrána bude dotýkat) před léčbou FUS, pokud jsou zařazeni do léčebné skupiny.
15. Pacienti nebo jejich zákonní zástupci jsou schopni poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí ve studii a pacienti jsou ochotni po dobu trvání studie dodržovat postupy (tj. hodnocení související se studií), pokyny a omezení uvedené v této studii. Informovaný souhlas by měl být udělen také pro biologické materiály a diagnostické zobrazování, které mají být uloženy a použity pro budoucí výzkum mozkových nádorů.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří mají rentgenový průkaz multifokálně se zvětšujících nádorů.
2. Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu antiangiogenní terapií, včetně bevacizumabu, nebo jiných inhibitorů VEGF nebo inhibitorů signalizace VEGF-receptorů.
3. Pacienti, kterým byly dříve implantovány destičky Carmustin během reoperace.
4. Pacienti, kteří dříve podstoupili nebo v současné době podstupují léčbu polem léčby nádorů (TTF).

5. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

   • New York Heart Association (NYHA) stupeň II nebo vyšší městnavé srdeční selhání (CHF) během 12 měsíců před zařazením do studie
   • Nestabilní angina pectoris
   • Zdravotní anamnéza infarktu myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie
   • Srdeční zkrat
6. Cévní mozková příhoda (s výjimkou tranzitorní ischemické ataky; TIA) během 6 měsíců před zařazením do studie.
7. Pacienti s implantovaným elektronickým zařízením, například implantovaným kardioverterem-defibrilátorem (ICD), kardiostimulátorem, permanentními lékovými pumpami, kochleárními implantáty, responzivním neurostimulátorem (RNS), hlubokou mozkovou stimulací (DBS) nebo jinými elektronickými zařízeními implantovanými do mozku. Pacienti s kontraindikacemi pro MRI podle posouzení zkoušejícího, včetně kovových implantátů, které nejsou kompatibilní s MRI.
8. Pacienti s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí, definovanou jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg při léčbě, během 2 týdnů před první léčbou.

9. Pacienti s prokázanými trombotickými nebo hemoragickými příhodami, včetně, ale bez omezení na:

   • Dědičná krvácivá diatéza nebo významná koagulopatie s rizikem krvácení (tj. při absenci terapeutické antikoagulace).
   • Historie plicního krvácení/hemoptýzy ≥ 2. stupně podle kritérií CTCAE verze 5.0 během 1 měsíce před zařazením do studie
   • Arteriální nebo žilní trombóza (např. plicní embolie) během 3 měsíců před zařazením do studie
10. Pacienti s nestabilním plicním onemocněním nebo exacerbací chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) nebo jiným respiračním onemocněním vyžadujícím hospitalizaci nebo vylučující terapii do studie v době zařazení do studie.
11. Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
12. Vězte však HIV pozitivnímu pacientovi, že testování na HIV není pro vstup do této studie vyžadováno.
13. Akutní bakteriální nebo plísňová infekce vyžadující intravenózní podání antibiotik v době zařazení do studie.
14. Anamnéza nebo důkaz aktivního gastroduodenálního vředu, gastrointestinální perforace/píštěle nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před zařazením do studie.
15. Příjem antikoagulační (např. warfarin nebo LMW heparin) nebo antiagregační (např. aspirin) terapie během 1 týdne před zahájením léčby.
16. Známá citlivost/alergie na kontrastní látky zobrazované magnetickou rezonancí (MRI), kontrastní látky pro počítačovou tomografii (CT), SonoVue®, Bevacizumab nebo jakoukoli jejich složku.
17. Těhotné (pozitivní těhotenský test) nebo kojící ženy.
18. Užívání jakýchkoli rekreačních drog nebo drogová závislost v anamnéze.
19. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované doprovodné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce, nekontrolovaná epilepsie, nekontrolovaný diabetes), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu.
20. Jakýkoli jiný stav, který by podle uvážení zkoušejícího mohl zvýšit riziko pro pacienty nebo ohrozit hodnocení koncových bodů klinické studie.