Prospektywne, kluczowe badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Avastin® Bewacizumab (BEV) z lub bez zogniskowanego ultradźwięku za pośrednictwem mikropęcherzyków (FUS-MB) z użyciem systemu NaviFUS u pacjentów z nawracającym glejakiem wielopostaciowym

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat w chwili włączenia do badania.
2. Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 17 kg/m2.
3. U pacjentów, u których zdiagnozowano glejaka wielopostaciowego, po wcześniejszej radioterapii i chemioterapii temozolomidem muszą występować jednoznaczne dowody wznowy, określone za pomocą rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym (CE-MRI).
4. Pacjenci mogli zostać poddani operacji z powodu nawrotu choroby. Przed włączeniem do badania pacjenci powinni mieć ukończony zabieg chirurgiczny i odpowiedni powrót do zdrowia.
5. Pacjenci muszą posiadać dowody radiograficzne potwierdzające co najmniej 80% resekcję wzmacniającego się guza po nawrocie lub maksymalny mierzalny guz resztkowy ≤ 20 cm3.
6. Jeśli pacjenci otrzymują kortykosteroidy, muszą przyjmować stałą lub zmniejszającą się dawkę kortykosteroidów przez co najmniej 1 tydzień przed planowanym pierwszym leczeniem.

7. W momencie zapisania się na studia minimalny odstęp czasu od ostatniego zdarzenia:

   • 4 tygodnie poza zabiegami inwazyjnymi (np. biopsją otwartą, resekcją chirurgiczną, poważnym urazem lub jakąkolwiek inną poważną operacją wymagającą wprowadzenia do jamy ciała), a pacjent musi dojść do siebie po zabiegu
   • 1 tydzień przerwy od drobnych zabiegów chirurgicznych lub biopsji rdzeniowych

8. W momencie włączenia do badania pacjenci musieli wyzdrowieć z toksycznych skutków wcześniejszej terapii w następujący sposób:

   • 4 tygodnie przerwy od jakiegokolwiek badanego leku lub urządzenia
   • 4 tygodnie przerwy od chemioterapii
   • 6 tygodni od zakończenia schematu chemioterapii zawierającego nitrozomocznik (np. karmustyna (BCNU))
   • 12 tygodni po zakończeniu radioterapii
9. Przewidywana długość życia pacjentów powinna wynosić ≥ 12 tygodni.
10. Pacjenci muszą mieć stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70.

11. Odpowiednia czynność układu krwiotwórczego, nerek, wątroby i układu krzepnięcia, zdefiniowana jako:

    • Hemoglobina ≥ 10 g/dL
    • Płytki krwi ≥ 100 000/mm3
    • Neutrofile ≥ 1500/mm3
    • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN)
    • Wskaźnik kreatyniny w moczu (UPCR) < 1 lub wskaźnik poziomu moczu w przypadku białkomoczu ≤ 2+
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) < 3 × GGN
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) < 3 × GGN
    • Całkowita bilirubina (TBL) < 2 × GGN
    • Czas protrombinowy ≤ 1,5 x GGN
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5 Badania te należy wykonać w ciągu 2 tygodni przed planowanym pierwszym zabiegiem.
12. Środek obszaru narażenia na FUS znajduje się w minimalnej odległości co najmniej 30 mm pod kością czaszki.
13. U kobiet w wieku rozrodczym należy udokumentować ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 2 tygodni przed pierwszym leczeniem. Kobiety w wieku rozrodczym i pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji (jak opisano poniżej) przed pierwszym leczeniem objętym badaniem do co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu ostatniego leczenia. Standardowe akceptowalne metody antykoncepcji obejmują stosowanie wysoce skutecznych metod, takich jak antykoncepcja hormonalna, diafragma, kapturek szyjny, gąbka dopochwowa, prezerwatywa, środek plemnikobójczy, wazektomia, wkładka wewnątrzmaciczna lub abstynencja od aktywności seksualnej.
14. Pacjenci mogą i chcą mieć możliwość założenia obwodowej linii dożylnej (IV) bewacyzumabu i mogą ogolić włosy (na całej głowie lub w obszarze, w którym będzie dotykać błona łącząca) przed leczeniem FUS, jeśli zostaną przydzieleni do grupy leczenia.
15. Pacjenci lub ich przedstawiciele prawni są w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu, a pacjenci są skłonni przestrzegać procedur (tj. ocen związanych z badaniem), instrukcji i ograniczeń określonych w tym badaniu w czasie jego trwania. Należy także wyrazić świadomą zgodę na przechowywanie materiałów biologicznych i badań obrazowych oraz ich wykorzystywanie w przyszłych badaniach nad nowotworami mózgu.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, u których w radiogramach stwierdza się wieloogniskowe guzy wzmacniające się.
2. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni terapią antyangiogenną, w tym bewacyzumabem lub innymi inhibitorami VEGF lub inhibitorami sygnalizacji receptora VEGF.
3. Pacjenci, u których wcześniej wszczepiono płytki karmustynowe podczas ponownej operacji.
4. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali lub obecnie poddawani są leczeniu pól nowotworowych (TTF).

5. Niekontrolowana lub znacząca choroba układu krążenia, w tym którakolwiek z poniższych:

   • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) stopnia II lub wyższego w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania New York Heart Association (NYHA)
   • Niestabilna dławica piersiowa
   • Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
   • Zastawka sercowa
6. Udar (z wyjątkiem przemijającego ataku niedokrwiennego, TIA) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
7. Pacjenci z wszczepionym urządzeniem elektronicznym, na przykład wszczepionym kardiowerterem-defibrylatorem (ICD), rozrusznikiem serca, stałymi pompami leków, implantami ślimakowymi, responsywnym neurostymulatorem (RNS), głęboką stymulacją mózgu (DBS) lub innymi urządzeniami elektronicznymi wszczepionymi w mózgu. Pacjenci z przeciwwskazaniami do wykonania MRI według oceny Badacza, w tym z metalowymi implantami niezgodnymi z MRI.
8. Pacjenci z niedostatecznie kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, definiowanym jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg podczas przyjmowania leku, w ciągu 2 tygodni przed pierwszym leczeniem.

9. Pacjenci z objawami jakichkolwiek zdarzeń zakrzepowych lub krwotocznych, w tym między innymi:

   • Dziedziczna skaza krwotoczna lub znaczna koagulopatia z ryzykiem krwawienia (tj. w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego).
   • Historia krwotoku płucnego/krwioplucia ≥ stopnia 2 według kryteriów CTCAE wersja 5.0 w ciągu 1 miesiąca przed włączeniem do badania
   • Zakrzepica tętnicza lub żylna (np. zatorowość płucna) w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania
10. Pacjenci z niestabilną chorobą płuc, zaostrzeniem przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub inną chorobą układu oddechowego wymagającą hospitalizacji lub uniemożliwiającą leczenie objęte badaniem w momencie włączenia do badania.
11. Pacjenci cierpiący na choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie wymogów badania.
12. Należy jednak wiedzieć, że pacjent będący nosicielem wirusa HIV nie jest wymagany do wzięcia udziału w tym badaniu.
13. Ostra infekcja bakteryjna lub grzybicza wymagająca dożylnego podania antybiotyków w momencie włączenia do badania.
14. Historia lub dowody czynnego wrzodu żołądka i dwunastnicy, perforacji/przetoki żołądkowo-jelitowej lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
15. Przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych (np. warfaryny lub heparyny drobnocząsteczkowej) lub przeciwpłytkowych (np. aspiryny) w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem leczenia.
16. Znana wrażliwość/alergia na środki kontrastowe do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI), środki kontrastowe do tomografii komputerowej (CT), SonoVue®, Bewacizumab lub którykolwiek z ich składników.
17. Kobiety w ciąży (pozytywny test ciążowy) lub karmiące piersią.
18. Używanie jakichkolwiek narkotyków rekreacyjnych lub historia uzależnienia od narkotyków.
19. Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące schorzenia (np. aktywna lub niekontrolowana infekcja, niekontrolowana padaczka, niekontrolowana cukrzyca), które mogą powodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrażać przestrzeganiu protokołu.
20. Każdy inny stan, który według uznania Badacza może zwiększyć ryzyko dla pacjentów lub zagrozić ocenie punktów końcowych badania klinicznego.