頻脈を伴うクロザピン治療中の TRS 患者における HRV に対するアテノロールとイバブラジンの効果: ランダム化対照試験。

統合失調症は、思考、認識の歪み、鈍感な感情を特徴とする重度の衰弱性精神障害です。 全世界での有病率は 1% であり、医療に大きな負担をもたらしています。 インド国家精神保健調査（2016年）によると、統合失調症およびその他の精神病性障害の有病率は0.4%、生涯有病率は1.4%でした。 統合失調症の症状の一部の治療における最も初期の成功は、定型抗精神病薬の発見によってもたらされました。 その後、異なる精神薬理学的作用を持つ新しい「非定型」抗精神病薬がより良い転帰を約束しましたが、錐体外路副作用は少ないものの、臨床反応は同様であることが判明しました。

統合失調症患者のほぼ 30% は、抗精神病薬による臨床的に有意な改善を示しません。 したがって、治療抵抗性統合失調症（TRS）は、適切な用量および期間の少なくとも2回の抗精神病薬試験の失敗に対する不十分な反応として定義されます。 しかし、クロザピンはそのような場合に非常に効果的であることがわかっています。

したがって、FDA を含む複数のガイドラインは、TRS の治療における唯一の薬理学的薬剤としてクロザピンを承認しています。 しかし、その使用は、鎮静、体重増加、便秘、唾液分泌過多、頻脈、起立性低血圧などの多くの一般的な副作用とともに、重篤な心筋炎、無顆粒球症、発作、心臓突然死と関連しています。 クロザピンは、おそらく抗ムスカリン作用と迷走神経ニューロンの阻害によって自律神経系の調節不全を引き起こし、便秘、起立性低血圧、頻脈を引き起こします。 クロザピンの副作用は、臨床現場でクロザピンが十分に活用されていない主な原因であること、患者の身体的および血液的パラメータを常に監視する必要があることによる治療上の課題、および高い治療中断率の原因であることで悪名高く知られています。 たとえば、クロザピンを投与されている TRS の約 33% で持続性頻脈が発生し、最終的に症例の少なくとも 10% で治療中止につながります。 さらに、高い心拍数は、心血管疾患、脳卒中、心臓突然死、および心臓以外の病気の独立した予測因子となっています。 安静時の心拍数が 10 bpm 上昇するたびに、これらの病気の相対リスクは直線的に増加することが示されています。 したがって、自律神経系に対するクロザピンの影響を理解し、治療アドヒアランスを確保し、重篤な心臓イベントを予防し、これらの患者の全体的な生活の質を向上させるために、早期発見と介入のために関連パラメータを定期的に監視する必要があります。 。

クロザピンによって誘発される自律神経失調症を測定する 1 つの方法は、心拍数の変動を利用することです。 心拍数変動 (HRV) は、隣接する心拍の継続時間の変化であり、脳と心臓の相互作用、血圧、ガス交換、血管緊張、ホルモンレベルなどのさまざまなメカニズムから生じますが、これらに限定されません。 HRV は、さまざまな期間 (超短期 (<5 分)、短期 (5 分)、および 24 時間の測定) で測定でき、さまざまな指標 (時間領域、周波数領域、非線形測定を含む) で記述できます。 時間領域には、すべての拍間持続時間の標準偏差、すべての拍間持続時間の二乗平均平方根などによって測定される拍間持続時間の変動が含まれます。周波数領域は、高速フーリエ変換 (FFT) を使用して計算されたパワー スペクトル密度 (PSD) を使用して分析されます。 短期的に測定する場合は、周波数領域を優先する必要があります。 クロザピンは、その抗ムスカリン作用により、他の抗精神病薬や対照患者と比較して、高い平均心拍数、低い心拍数変動、高い低周波成分を引き起こすことが示されています。

ほとんどのガイドラインでは、クロザピンを投与されている患者の持続性頻脈を、頻脈の他の原因を除外した上で治療することを推奨しています。 クロザピン関連の頻脈には、ベータ遮断薬（アテノロールなど）またはカルシウムチャネル遮断薬が推奨されています(20)。 これらの薬に耐えられない患者には、イバブラジンを処方することができます。 イバブラジンが自律神経機能を調節する正確なメカニズムは不明ですが、心臓からの求心性神経線維を介した中枢神経系へのフィードバックにより、心臓内神経系への影響であると仮説が立てられており、その結果、全体的な心拍数の増加が生じます。副交感神経の活動。

心拍数の変動に対するクロザピンの影響について入手可能な文献はほとんどありません。 さらに、クロザピン誘発性頻脈の治療ではベータ遮断薬/イバブラジンが通常処方されているにもかかわらず、TRS 患者の特定の集団における同じ証拠は限られています。 さらに、その使用を裏付けるすべての研究は西側諸国で実施されています。 繰り返しになりますが、薬力学的作用が異なるため、一方の薬剤を他方より選択することに関して明確なコンセンサスはありません。 したがって、クロザピンによって引き起こされる HRV に対するこれらの薬剤 (ベータ遮断薬/イバブラジン) の具体的な影響については、さらなる調査が必要です。 この研究は、クロザピンによる頻脈を伴う TRS 患者の心拍変動に対するアテノロールとイバブラジンの効果を比較することを目的としています。 この研究の結果は、クロザピン誘発性自律神経不安定症/頻脈に関連して、前述の薬物療法の適切な使用を導くことができるでしょう。 これは、全体的な心臓機能と、TRS シナリオにおける忍容性とコンプライアンスの改善に役立ちます。