Wirkung von Atenolol im Vergleich zu Ivabradin auf die HRV bei TRS-Patienten unter Clozapin mit Tachykardie: Eine randomisierte Kontrollstudie.

Schizophrenie ist eine schwere, schwächende psychische Störung, die durch Denk- und Wahrnehmungsverzerrungen und stumpfe Affekte gekennzeichnet ist. Mit einer weltweiten Prävalenz von 1 % stellt es eine große Gesundheitsbelastung dar. Laut National Mental Health Survey of India (2016) betrug die Prävalenz von Schizophrenie und anderen psychotischen Störungen 0,4 % und die Lebenszeitprävalenz 1,4 %. Der erste Erfolg bei der Behandlung einiger Symptome der Schizophrenie war die Entdeckung typischer Antipsychotika. Später versprachen neuere „atypische“ Antipsychotika mit unterschiedlichen psychopharmakologischen Wirkungen bessere Ergebnisse, zeigten jedoch ein ähnliches klinisches Ansprechen, allerdings mit weniger extrapyramidalen Nebenwirkungen.

Bei fast 30 % der Patienten mit Schizophrenie kommt es unter antipsychotischen Medikamenten zu keiner klinisch signifikanten Besserung. Behandlungsresistente Schizophrenie (TRS) ist somit definiert als unzureichendes Ansprechen auf mindestens zwei fehlgeschlagene antipsychotische Studien mit angemessener Dosis und Dauer. Allerdings hat sich Clozapin in solchen Fällen als außerordentlich wirksam erwiesen.

Daher genehmigen mehrere Leitlinien, darunter auch die FDA, Clozapin als einziges pharmakologisches Mittel zur Behandlung von TRS. Allerdings ist seine Anwendung mit schwerer Myokarditis, Agranulozytose, Krampfanfällen und plötzlichem Herztod sowie einer Vielzahl häufiger Nebenwirkungen wie Sedierung, Gewichtszunahme, Verstopfung, Hypersalivation, Tachykardie und orthostatischer Hypotonie verbunden. Clozapin verursacht eine Dysregulation des autonomen Nervensystems, möglicherweise durch antimuskarinische Wirkung und Hemmung vagaler Neuronen, was zu Verstopfung, Orthostase und Tachykardie führt. Die Nebenwirkungen von Clozapin sind bekanntermaßen die Hauptursache für seine unzureichende Anwendung im klinischen Umfeld, für die therapeutische Herausforderung aufgrund der Notwendigkeit einer ständigen Überwachung der körperlichen und Blutparameter der Patienten und für die hohe Rate an Behandlungsabbrechern. Beispielsweise kommt es bei etwa 33 % der TRS, die Clozapin erhalten, zu einer anhaltenden Tachykardie, die schließlich in mindestens 10 % der Fälle zum Abbruch der Behandlung führt. Darüber hinaus ist eine hohe Herzfrequenz ein unabhängiger Prädiktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Schlaganfall, plötzlichen Herztod und nichtkardiale Erkrankungen. Es hat sich gezeigt, dass mit jedem Anstieg der Ruheherzfrequenz um 10 Schläge pro Minute das relative Risiko für diese Erkrankungen linear ansteigt. Daher besteht die Notwendigkeit, die Auswirkungen von Clozapin auf das autonome Nervensystem zu verstehen und die relevanten Parameter zur Früherkennung und Intervention regelmäßig zu überwachen, um die Einhaltung der Behandlung sicherzustellen, schwerwiegende Herzereignisse zu verhindern und die allgemeine Lebensqualität dieser Patienten zu verbessern .

Eine Möglichkeit, die durch Clozapin induzierte autonome Dysregulation zu messen, ist die Messung der Herzfrequenzvariabilität. Unter Herzfrequenzvariabilität (HRV) versteht man die Veränderung der zeitlichen Dauer benachbarter Herzschläge, die auf verschiedene Mechanismen zurückzuführen ist, darunter unter anderem Gehirn-Herz-Interaktion, Blutdruck, Gasaustausch, Gefäßtonus und Hormonspiegel. Die HRV kann in verschiedenen Zeiträumen gemessen werden (Ultrakurzzeitmessung (<5 Minuten), Kurzzeitmessung (5 Minuten) und 24-Stunden-Messung) und in verschiedenen Metriken beschrieben werden (einschließlich Zeitbereichs-, Frequenzbereichs- und nichtlinearer Messungen). Der Zeitbereich umfasst die Variation der Interbeat-Dauer, gemessen anhand der Standardabweichung aller Interbeat-Dauern, des quadratischen Mittelwerts aller Interbeat-Dauern usw. Der Frequenzbereich wird mithilfe der spektralen Leistungsdichte (PSD) analysiert, die mithilfe der Fast Fourier Transformation (FFT) berechnet wird. Bei kurzfristigen Messungen sollte der Frequenzbereich bevorzugt werden. Aufgrund seiner antimuskarinischen Wirkung hat Clozapin im Vergleich zu anderen Antipsychotika oder Kontrollpatienten nachweislich eine hohe mittlere Herzfrequenz, eine geringe Herzfrequenzvariabilität und eine hohe Niederfrequenzkomponente verursacht.

Die meisten Leitlinien empfehlen die Behandlung einer persistierenden Tachykardie bei Patienten, die Clozapin erhalten, nachdem andere Tachykardieursachen ausgeschlossen wurden. Betablocker (wie Atenolol) oder Kalziumkanalblocker wurden bei Clozapin-assoziierter Tachykardie empfohlen (20). Patienten, die diese Medikamente nicht vertragen, kann Ivabradin verschrieben werden. Der genaue Mechanismus, durch den Ivabradin die autonome Funktion moduliert, ist nicht bekannt, aber es wird vermutet, dass es seine Wirkung auf das intrakardiale Nervensystem hat, was durch eine Rückmeldung an das Zentralnervensystem über die afferenten Nervenfasern vom Herzen zu einem Gesamtanstieg führt parasympathische Aktivität.

Die verfügbare Literatur über die Auswirkungen von Clozapin auf die Herzfrequenzvariabilität ist spärlich. Darüber hinaus gibt es trotz der üblichen Verschreibung von Betablockern/Ivabradin bei der Behandlung der Clozapin-induzierten Tachykardie nur begrenzte Hinweise darauf in der spezifischen Population von TRS-Patienten. Darüber hinaus wurden alle Studien, die ihre Verwendung belegen, in westlichen Ländern durchgeführt. Auch hier besteht angesichts der unterschiedlichen pharmakodynamischen Wirkungen kein klarer Konsens hinsichtlich der Wahl eines Arzneimittels gegenüber dem anderen. Die spezifischen Wirkungen dieser Medikamente (Betablocker/Ivabradin) auf die durch Clozapin verursachte HRV müssen daher weiter untersucht werden. Diese Studie soll die Auswirkungen von Atenolol im Vergleich zu Ivabradin auf die Herzfrequenzvariabilität bei Patienten mit TRS unter Clozapin und Tachykardie vergleichen. Die Ergebnisse der Studie werden als Leitfaden für den angemessenen Einsatz der genannten pharmakologischen Therapien im Zusammenhang mit Clozapin-induzierter autonomer Instabilität/Tachykardie dienen können. Dies wird dazu beitragen, die allgemeine Herzfunktion sowie die Verträglichkeit und Compliance in TRS-Szenarien zu verbessern.