Effet de l'aténolol par rapport à l'ivabradine sur le VRC chez les patients TRS sous clozapine avec tachycardie : un essai contrôlé randomisé.

La schizophrénie est un trouble mental débilitant grave caractérisé par des distorsions de la pensée, de la perception et des émotions brutales. Elle représente un fardeau majeur en matière de soins de santé, avec une prévalence de 1 % dans le monde. Selon l'Enquête nationale sur la santé mentale en Inde (2016), la prévalence de la schizophrénie et d'autres troubles psychotiques était de 0,4 % et la prévalence au cours de la vie était de 1,4 %. Le premier succès dans le traitement de certains symptômes de la schizophrénie est venu avec la découverte des antipsychotiques typiques. Plus tard, de nouveaux antipsychotiques « atypiques » avec des actions psychopharmacologiques différentes promettaient de meilleurs résultats, mais se sont révélés similaires en termes de réponse clinique, bien qu'avec moins d'effets secondaires extrapyramidaux.

Près de 30 % des patients atteints de schizophrénie ne présentent aucune amélioration cliniquement significative avec les médicaments antipsychotiques. La schizophrénie résistante au traitement (STR) est donc définie comme une réponse inadéquate à au moins deux essais d'antipsychotiques ayant échoué avec une dose et une durée adéquates. Cependant, la clozapine s’est révélée exceptionnellement efficace dans de tels cas.

Par conséquent, plusieurs directives, dont la FDA, approuvent la clozapine comme seul agent pharmacologique dans le traitement du SRT. Cependant, son utilisation est associée à une myocardite grave, une agranulocytose, des convulsions et une mort cardiaque subite, ainsi qu'à une pléthore d'effets secondaires courants tels que la sédation, la prise de poids, la constipation, l'hypersalivation, la tachycardie et l'hypotension orthostatique. La clozapine provoque une dérégulation du système nerveux autonome, éventuellement par des effets antimuscariniques et une inhibition des neurones vagaux, entraînant une constipation, une orthostase et une tachycardie. Les effets secondaires de la clozapine sont notoirement la principale cause de sa sous-utilisation en milieu clinique, du défi thérapeutique dû à la nécessité d'une surveillance constante des paramètres physiques et sanguins des patients et des taux élevés d'abandon du traitement. Par exemple, une tachycardie persistante survient chez environ 33 % des TRS recevant de la clozapine, conduisant finalement à l'arrêt du traitement dans au moins 10 % des cas. De plus, une fréquence cardiaque élevée est un prédicteur indépendant des maladies cardiovasculaires, des accidents vasculaires cérébraux, de la mort subite d'origine cardiaque et des maladies non cardiaques. Il a été démontré que pour chaque augmentation de 10 bpm de la fréquence cardiaque au repos, le risque relatif de ces maladies augmente de manière linéaire. Par conséquent, il est nécessaire de comprendre les effets de la clozapine sur le système nerveux autonome et de surveiller régulièrement les paramètres pertinents pour une détection et une intervention précoces afin de garantir l'observance du traitement, la prévention de tout événement cardiaque grave et d'améliorer la qualité de vie globale de ces patients. .

Une façon de mesurer la dérégulation autonome induite par la clozapine consiste à utiliser la variabilité de la fréquence cardiaque. La variabilité de la fréquence cardiaque (VRC) est le changement dans la durée des battements cardiaques adjacents, résultant de divers mécanismes, notamment l'interaction cerveau-cœur, la pression artérielle, les échanges gazeux, le tonus vasculaire et les niveaux d'hormones. Le VRC peut être mesuré sur différentes périodes de temps (mesure à ultra-court terme (<5 min), à court terme (5 min) et 24 heures) et décrit dans différentes mesures (y compris les mesures dans le domaine temporel, dans le domaine fréquentiel et non linéaires). Le domaine temporel comprend la variation de la durée entre les battements, mesurée par l'écart type de toute la durée entre les battements, la moyenne quadratique de toute la durée entre les battements, etc. Le domaine fréquentiel est analysé à l'aide de la densité spectrale de puissance (PSD) calculée à l'aide de la transformation de Fourier rapide (FFT). Lors des mesures à court terme, le domaine fréquentiel doit être préféré. En raison de ses effets antimuscariniques, il a été démontré que la clozapine provoque une fréquence cardiaque moyenne élevée, une faible variabilité de la fréquence cardiaque et une composante basse fréquence élevée par rapport à d'autres antipsychotiques ou à des patients témoins.

La plupart des lignes directrices suggèrent de traiter la tachycardie persistante chez les patients recevant de la clozapine après avoir exclu les autres causes de tachycardie. Les bêtabloquants (comme l'aténolol) ou les inhibiteurs calciques ont été recommandés pour la tachycardie associée à la clozapine (20). Les patients qui ne tolèrent pas ces médicaments peuvent se voir prescrire de l'ivabradine. Le mécanisme exact par lequel l'ivabradine module la fonction autonome n'est pas connu, mais on suppose que ses effets sur le système nerveux intra-cardiaque, qui, par une rétroaction vers le système nerveux central via les fibres nerveuses afférentes du cœur, entraînent une augmentation globale de la activité parasympathique.

La littérature disponible est rare sur les effets de la clozapine sur la variabilité de la fréquence cardiaque. De plus, malgré la prescription habituelle de bêtabloquants/ivabradine dans le traitement de la tachycardie induite par la clozapine, les preuves de cette situation sont limitées dans la population spécifique des patients TRS. De plus, toutes les études soutenant leur utilisation ont été menées dans des pays occidentaux. Encore une fois, il n’existe pas de consensus clair quant au choix d’un médicament plutôt qu’un autre, compte tenu de leurs différentes actions pharmacodynamiques. Les effets spécifiques de ces médicaments (bêtabloquants/ivabradine) sur le VRC provoqué par la clozapine nécessitent donc une exploration plus approfondie. Cette étude vise à comparer les effets de l'aténolol par rapport à l'ivabradine sur la variabilité de la fréquence cardiaque chez les patients de TRS sous clozapine avec tachycardie. Les résultats de l'étude pourront guider l'utilisation appropriée des thérapies pharmacologiques mentionnées dans le contexte de l'instabilité/tachycardie autonome induite par la clozapine. Cela contribuera à améliorer le fonctionnement cardiaque global ainsi que la tolérabilité et l'observance dans les scénarios TRS.