Wpływ atenololu w porównaniu z iwabradyną na HRV u pacjentów z TRS leczonych klozapiną z tachykardią: randomizowane badanie kontrolne.

Schizofrenia jest poważnym, wyniszczającym zaburzeniem psychicznym charakteryzującym się zaburzeniami myślenia, percepcji i tępym afektem. Stanowi poważne obciążenie dla opieki zdrowotnej, a jego częstość występowania na całym świecie wynosi 1%. Według National Mental Health Survey of India (2016) częstość występowania schizofrenii i innych zaburzeń psychotycznych wynosiła 0,4%, a częstość występowania w ciągu całego życia – 1,4%. Najwcześniejszy sukces w leczeniu niektórych objawów schizofrenii przyniósł odkrycie typowych leków przeciwpsychotycznych. Później nowsze „atypowe” leki przeciwpsychotyczne o różnym działaniu psychofarmakologicznym zapewniały lepsze wyniki, ale stwierdzono podobną odpowiedź kliniczną, chociaż z mniejszymi pozapiramidowymi skutkami ubocznymi.

Prawie 30% pacjentów chorych na schizofrenię nie wykazuje klinicznie istotnej poprawy po leczeniu lekami przeciwpsychotycznymi. Schizofrenię oporną na leczenie (TRS) definiuje się zatem jako niewystarczającą odpowiedź na co najmniej dwie nieudane próby leczenia przeciwpsychotycznego, w których stosowano odpowiednią dawkę i czas trwania. Jednakże stwierdzono, że klozapina jest wyjątkowo skuteczna w takich przypadkach.

Dlatego wiele wytycznych, w tym FDA, zatwierdza klozapinę jako jedyny środek farmakologiczny w leczeniu TRS. Jednak jego stosowanie wiąże się z poważnym zapaleniem mięśnia sercowego, agranulocytozą, drgawkami i nagłą śmiercią sercową, a także mnóstwem częstych działań niepożądanych, takich jak uspokojenie polekowe, przyrost masy ciała, zaparcia, nadmierne ślinienie, tachykardia, niedociśnienie ortostatyczne. Klozapina powoduje rozregulowanie autonomicznego układu nerwowego, prawdopodobnie poprzez działanie przeciwmuskarynowe i hamowanie neuronów nerwu błędnego, co powoduje zaparcia, ortostazę, tachykardię. Powszechnie wiadomo, że skutki uboczne klozapiny są główną przyczyną jej niewystarczającego wykorzystania w warunkach klinicznych, co stanowi wyzwanie terapeutyczne ze względu na potrzebę stałego monitorowania parametrów fizycznych i parametrów krwi pacjentów oraz wysoki odsetek osób przerywających leczenie. Na przykład uporczywy tachykardia występuje u około 33% pacjentów z TRS otrzymujących klozapinę, co ostatecznie prowadzi do przerwania leczenia w co najmniej 10% przypadków. Co więcej, wysokie tętno jest niezależnym czynnikiem prognostycznym chorób sercowo-naczyniowych, udaru mózgu, nagłej śmierci sercowej i chorób niekardiologicznych. Wykazano, że przy każdym wzroście tętna spoczynkowego o 10 uderzeń na minutę względne ryzyko wystąpienia tych chorób wzrasta liniowo. Dlatego istnieje potrzeba zrozumienia wpływu klozapiny na autonomiczny układ nerwowy i regularnego monitorowania odpowiednich parametrów w celu wczesnego wykrycia i interwencji, aby zapewnić przestrzeganie leczenia, zapobiec poważnym zdarzeniom sercowym i poprawić ogólną jakość życia tych pacjentów .

Jednym ze sposobów pomiaru rozregulowania układu autonomicznego wywołanego klozapiną jest analiza zmienności rytmu serca. Zmienność rytmu serca (HRV) to zmiana czasu trwania sąsiednich uderzeń serca, wynikająca z różnych mechanizmów, w tym między innymi interakcji mózg-serce, ciśnienia krwi, wymiany gazowej, napięcia naczyniowego i poziomu hormonów. HRV można mierzyć w różnych okresach (pomiar ultrakrótki (<5 minut), krótkoterminowy (5 minut) i 24 godziny) i opisywać za pomocą różnych wskaźników (w tym pomiarów w dziedzinie czasu, częstotliwości i pomiarów nieliniowych). Dziedzina czasu obejmuje zmienność czasu trwania międzydudniowego mierzoną jako odchylenie standardowe całego czasu międzydudniowego, średni kwadrat całego czasu międzydudniowego itp. Dziedzinę częstotliwości analizuje się przy użyciu gęstości widmowej mocy (PSD) obliczonej przy użyciu szybkiej transformacji Fouriera (FFT). W przypadku pomiarów krótkoterminowych preferowana powinna być dziedzina częstotliwości. Ze względu na działanie przeciwmuskarynowe wykazano, że klozapina powoduje wysoką średnią częstość akcji serca, małą zmienność rytmu serca i dużą składową o niskiej częstotliwości w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi lub pacjentami z grupy kontrolnej.

Większość wytycznych sugeruje leczenie uporczywego częstoskurczu u pacjentów otrzymujących klozapinę po wykluczeniu innych przyczyn częstoskurczu. W przypadku częstoskurczu związanego z klozapiną zaleca się stosowanie beta-adrenolityków (takich jak atenolol) lub blokerów kanału wapniowego (20). Pacjentom, którzy nie tolerują tych leków, można przepisać iwabradynę. Dokładny mechanizm, za pomocą którego iwabradyna moduluje funkcje autonomiczne, nie jest znany, ale przypuszcza się, że polega na jej wpływie na wewnątrzsercowy układ nerwowy, który poprzez informację zwrotną przekazywaną do ośrodkowego układu nerwowego za pośrednictwem doprowadzających włókien nerwowych z serca powoduje ogólne zwiększenie aktywność przywspółczulna.

W dostępnej literaturze niewiele jest informacji na temat wpływu klozapiny na zmienność rytmu serca. Co więcej, pomimo zwyczajowego przepisywania beta-blokerów/iwabradyny w leczeniu częstoskurczu wywołanego klozapiną, dowody na to samo są ograniczone w określonej populacji pacjentów z TRS. Ponadto wszystkie badania potwierdzające ich stosowanie przeprowadzono w krajach zachodnich. Ponownie nie ma jasnego konsensusu co do wyboru jednego leku zamiast drugiego, biorąc pod uwagę ich różne działanie farmakodynamiczne. Dlatego też specyficzny wpływ tych leków (beta-blokerów/iwabradyny) na HRV wywołany przez klozapinę wymaga dalszych badań. Celem tego badania jest porównanie wpływu atenololu w porównaniu z iwabradyną na zmienność rytmu serca u pacjentów z TRS przyjmujących klozapinę z tachykardią. Wyniki badania pomogą w wyborze właściwego stosowania wspomnianych terapii farmakologicznych w kontekście niestabilności układu autonomicznego/tachykardii wywołanej klozapiną. Pomoże to poprawić ogólne funkcjonowanie serca oraz tolerancję i przestrzeganie zaleceń w scenariuszach TRS.