Effect van atenolol versus ivabradine op HRV bij TRS-patiënten op clozapine met tachycardie: een gerandomiseerde controlestudie.

Schizofrenie is een ernstige, invaliderende psychische stoornis die wordt gekenmerkt door vervormingen van het denken, de waarneming en botte gevoelens. Het vormt een grote zorglast met een prevalentie van 1% wereldwijd. Volgens de National Mental Health Survey of India (2016) bedroeg de prevalentie van schizofrenie en andere psychotische stoornissen 0,4% en de lifetime-prevalentie 1,4%. Het eerste succes bij de behandeling van enkele symptomen van schizofrenie kwam met de ontdekking van typische antipsychotica. Later beloofden nieuwere ‘atypische’ antipsychotica met verschillende psychofarmacologische werkingen betere resultaten, maar bleken vergelijkbaar in klinische respons, hoewel met minder extrapiramidale bijwerkingen.

Bijna 30% van de patiënten met schizofrenie vertoont geen klinisch significante verbetering met antipsychotische medicatie. Therapieresistente schizofrenie (TRS) wordt dus gedefinieerd als een ontoereikende respons op ten minste twee mislukte antipsychotische onderzoeken met een adequate dosis en duur. Clozapine blijkt in dergelijke gevallen echter uitzonderlijk effectief te zijn.

Daarom keuren meerdere richtlijnen, waaronder de FDA, clozapine goed als het enige farmacologische middel bij de behandeling van TRS. Het gebruik ervan wordt echter in verband gebracht met ernstige myocarditis, agranulocytose, toevallen en plotselinge hartdood, samen met een overvloed aan vaak voorkomende bijwerkingen zoals sedatie, gewichtstoename, obstipatie, speekselvloed, tachycardie en orthostatische hypotensie. Clozapine veroorzaakt ontregeling van het autonome zenuwstelsel, mogelijk door antimuscarinische effecten en remming van vagale neuronen, resulterend in constipatie, orthostasis en tachycardie. De bijwerkingen van clozapine zijn notoir de belangrijkste oorzaak geweest van de onderbenutting ervan in klinische settings, de therapeutische uitdaging als gevolg van de noodzaak voor constante monitoring van de fysieke en bloedparameters van de patiënten en het hoge percentage uitval van de behandeling. Aanhoudende tachycardie komt bijvoorbeeld voor bij ongeveer 33% van de TRS die clozapine krijgen, wat uiteindelijk leidt tot stopzetting van de behandeling in ten minste 10% van de gevallen. Bovendien is een hoge hartslag een onafhankelijke voorspeller van hart- en vaatziekten, beroertes, plotselinge hartdood en niet-hartziekten. Er is aangetoond dat voor elke stijging van de hartslag in rust met 10 slagen per minuut het relatieve risico op deze ziekten lineair toeneemt. Daarom is het nodig om de effecten van clozapine op het autonome zenuwstelsel te begrijpen en om regelmatig de relevante parameters te monitoren voor vroegtijdige detectie en interventie om therapietrouw en preventie van ernstige cardiale gebeurtenissen te garanderen en de algehele kwaliteit van leven van deze patiënten te verbeteren. .

Eén manier om de door clozapine geïnduceerde autonome ontregeling te meten is met behulp van hartslagvariabiliteit. Hartslagvariabiliteit (HRV) is de verandering in tijdsduur van aangrenzende hartslagen, die voortkomt uit verschillende mechanismen, waaronder maar niet beperkt tot interactie tussen hersenen en hart, bloeddruk, gasuitwisseling, vasculaire tonus en hormoonspiegels. HRV kan worden gemeten in verschillende tijdsperioden (ultrakorte termijn (<5 min), korte termijn (5 min) en 24-uurs meting) en beschreven in verschillende statistieken (waaronder tijddomein-, frequentiedomein- en niet-lineaire metingen). Het tijdsdomein omvat de variatie in de interbeat-duur zoals gemeten door de standaarddeviatie van alle interbeat-duur, het wortelgemiddelde van alle interbeat-duur enz. Het frequentiedomein wordt geanalyseerd met behulp van de Power Spectral Density (PSD), berekend met behulp van Fast Fourier Transformation (FFT). Bij metingen voor de korte termijn verdient het frequentiedomein de voorkeur. Vanwege de antimuscarinische effecten is aangetoond dat Clozapine een hoge gemiddelde hartslag, een lage hartslagvariabiliteit en een hoge laagfrequente component veroorzaakt in vergelijking met andere antipsychotica of controlepatiënten.

De meeste richtlijnen suggereren de behandeling van aanhoudende tachycardie bij patiënten die clozapine krijgen, nadat andere oorzaken van tachycardie zijn uitgesloten. Bètablokkers (zoals atenolol) of calciumkanaalblokkers zijn aanbevolen voor clozapine-geassocieerde tachycardie (20). Patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen, kunnen Ivabradine voorgeschreven krijgen. Het exacte mechanisme waarmee Ivabradine de autonome functie moduleert is niet bekend, maar er wordt verondersteld dat het de effecten ervan zijn op het intracardiale zenuwstelsel, dat door een terugkoppeling naar het centrale zenuwstelsel via de afferente zenuwvezels van het hart resulteert in een algehele toename van de parasympathische activiteit.

De beschikbare literatuur over de effecten van clozapine op de hartslagvariabiliteit is schaars. Bovendien is, ondanks het gebruikelijke voorschrijven van bètablokkers/ivabradine bij de behandeling van de door clozapine geïnduceerde tachycardie, het bewijs hiervoor beperkt in de specifieke populatie van TRS-patiënten. Bovendien zijn alle onderzoeken die het gebruik ervan ondersteunen, uitgevoerd in westerse landen. Ook hier bestaat er geen duidelijke consensus over de keuze van het ene geneesmiddel boven het andere, gezien hun verschillende farmacodynamische werkingen. De specifieke effecten van deze geneesmiddelen (bètablokkers/ivabradine) op de HRV veroorzaakt door clozapine behoeven daarom verder onderzoek. Deze studie is bedoeld om de effecten van atenolol versus ivabradine op de hartslagvariabiliteit te vergelijken bij TRS-patiënten die clozapine gebruiken met tachycardie. De bevindingen van de studie zullen een leidraad kunnen vormen voor het juiste gebruik van de genoemde farmacologische therapieën in de context van door clozapine geïnduceerde autonome instabiliteit/tachycardie. Dit zal de algehele hartfunctie en de verdraagbaarheid en therapietrouw in TRS-scenario's helpen verbeteren.