Effetto di atenololo rispetto a ivabradina sull'HRV nei pazienti con TRS trattati con clozapina con tachicardia: uno studio di controllo randomizzato.

La schizofrenia è un grave disturbo mentale debilitante caratterizzato da distorsioni del pensiero, della percezione e dell'affetto ottuso. Rappresenta un grave onere sanitario con una prevalenza dell’1% in tutto il mondo. Secondo il National Mental Health Survey of India (2016), la prevalenza della schizofrenia e di altri disturbi psicotici era dello 0,4% e la prevalenza una tantum era dell’1,4%. Il primo successo nel trattamento di alcuni sintomi della schizofrenia arrivò con la scoperta dei tipici antipsicotici. Successivamente, i nuovi antipsicotici “atipici” con diverse azioni psicofarmacologiche hanno promesso risultati migliori, ma sono stati trovati simili nella risposta clinica sebbene con meno effetti collaterali extrapiramidali.

Quasi il 30% dei pazienti affetti da schizofrenia non mostra un miglioramento clinicamente significativo con i farmaci antipsicotici. La schizofrenia resistente al trattamento (TRS) è quindi definita come una risposta inadeguata ad almeno due studi antipsicotici falliti con dose e durata adeguate. Tuttavia, la clozapina si è rivelata eccezionalmente efficace in questi casi.

Pertanto, numerose linee guida, inclusa la FDA, approvano la clozapina come unico agente farmacologico nel trattamento della TRS. Tuttavia, il suo utilizzo è associato a grave miocardite, agranulocitosi, convulsioni e morte cardiaca improvvisa insieme a una serie di effetti collaterali comuni come sedazione, aumento di peso, costipazione, ipersalivazione, tachicardia, ipotensione ortostatica. La clozapina provoca una disregolazione del sistema nervoso autonomo, probabilmente attraverso effetti antimuscarinici e l'inibizione dei neuroni vagali, con conseguente stipsi, ortostasi e tachicardia. Gli effetti collaterali della clozapina sono stati notoriamente la causa principale del suo sottoutilizzo in ambito clinico, della sfida terapeutica dovuta alla necessità di un monitoraggio costante dei parametri fisici ed ematici dei pazienti e degli alti tassi di abbandono del trattamento. Ad esempio, una tachicardia persistente si verifica in circa il 33% dei TRS trattati con clozapina, portando infine all’interruzione del trattamento in almeno il 10% dei casi. Inoltre, una frequenza cardiaca elevata è stata un predittore indipendente di malattie cardiovascolari, ictus, morte cardiaca improvvisa e malattie non cardiache. È stato dimostrato che per ogni aumento di 10 bpm rispetto alla frequenza cardiaca a riposo il rischio relativo per queste malattie aumenta in modo lineare. Pertanto, è necessario comprendere gli effetti della clozapina sul sistema nervoso autonomo e monitorare regolarmente i parametri rilevanti per la diagnosi precoce e l'intervento per garantire l'aderenza al trattamento, la prevenzione di qualsiasi evento cardiaco grave e migliorare la qualità complessiva della vita di questi pazienti. .

Un modo per misurare la disregolazione autonomica indotta dalla clozapina è con l’aiuto della variabilità della frequenza cardiaca. La variabilità della frequenza cardiaca (HRV) è la variazione della durata temporale dei battiti cardiaci adiacenti, derivante da vari meccanismi tra cui, ma non solo, l'interazione cervello-cuore, la pressione sanguigna, lo scambio gassoso, il tono vascolare, i livelli ormonali. L'HRV può essere misurata in diversi periodi di tempo (misurazione a brevissimo termine (<5 minuti), a breve termine (5 minuti) e 24 ore) e descritta in diverse metriche (incluse misurazioni nel dominio del tempo, nel dominio della frequenza e non lineari). Il dominio del tempo include la variazione della durata tra i battiti misurata dalla deviazione standard di tutta la durata dei battiti, la radice quadrata media di tutta la durata dei battiti ecc. Il dominio della frequenza viene analizzato utilizzando la densità spettrale di potenza (PSD) calcolata utilizzando la trasformata veloce di Fourier (FFT). Quando si effettuano misurazioni a breve termine, è preferibile il dominio della frequenza. A causa dei suoi effetti antimuscarinici, la Clozapina ha dimostrato di causare un’elevata frequenza cardiaca media, una bassa variabilità della frequenza cardiaca e un’elevata componente a bassa frequenza rispetto ad altri antipsicotici o ai pazienti di controllo.

La maggior parte delle linee guida suggeriscono di trattare la tachicardia persistente nei pazienti in trattamento con clozapina dopo aver escluso altre cause di tachicardia. I beta-bloccanti (come l'atenololo) o i calcio-antagonisti sono stati raccomandati per la tachicardia associata a clozapina (20). Ai pazienti che non tollerano questi farmaci può essere prescritta l'ivabradina. L'esatto meccanismo con cui l'ivabradina modula la funzione autonomica non è noto, ma si ipotizza siano i suoi effetti sul sistema nervoso intracardiaco, che mediante un feedback al sistema nervoso centrale attraverso le fibre nervose afferenti dal cuore determina un aumento complessivo della attività parasimpatica.

La letteratura disponibile sugli effetti della clozapina sulla variabilità della frequenza cardiaca è scarsa. Inoltre, nonostante la consueta prescrizione di beta-bloccanti/ivabradina nel trattamento della tachicardia indotta da clozapina, le evidenze a riguardo sono limitate nella popolazione specifica di pazienti con TRS. Inoltre, tutti gli studi a sostegno del loro utilizzo sono stati condotti nei paesi occidentali. Ancora una volta, non esiste un chiaro consenso riguardo alla scelta di un farmaco rispetto ad un altro, date le loro diverse azioni farmacodinamiche. Gli effetti specifici di questi farmaci (betabloccanti/ivabradina) sull'HRV causato dalla clozapina necessitano pertanto di ulteriori approfondimenti. Questo studio ha lo scopo di confrontare gli effetti di atenololo rispetto a ivabradina sulla variabilità della frequenza cardiaca nei pazienti con TRS trattati con clozapina con tachicardia. I risultati dello studio saranno in grado di guidare l'uso appropriato delle terapie farmacologiche menzionate nel contesto dell'instabilità/tachicardia autonomica indotta da clozapina. Ciò contribuirà a migliorare il funzionamento cardiaco complessivo, la tollerabilità e la compliance negli scenari TRS.