Atenololin ja ivabradiinin vaikutus HRV:hen TRS-potilailla klotsapiinilla, jolla on takykardia: satunnaistettu kontrollitutkimus.

Skitsofrenia on vakava heikentävä mielenterveyshäiriö, jolle on tunnusomaista ajattelun, havainnon vääristymät ja tylsät vaikutelmat. Se muodostaa suuren terveydenhuollon taakan, ja sen esiintyvyys on 1 % maailmanlaajuisesti. Intian kansallisen mielenterveystutkimuksen (2016) mukaan skitsofrenian ja muiden psykoottisten häiriöiden esiintyvyys oli 0,4 % ja elinikäinen esiintyvyys 1,4 %. Varhaisin menestys joidenkin skitsofrenian oireiden hoidossa saavutettiin tyypillisten psykoosilääkkeiden löytämisellä. Myöhemmin uudemmat "epätyypilliset" antipsykootit, joilla oli erilaisia ​​psykofarmakologisia vaikutuksia, lupasivat parempia tuloksia, mutta niiden kliinisissä vasteissa havaittiin samanlaisia, vaikkakin vähemmän ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia.

Lähes 30 % skitsofreniapotilaista ei osoita kliinisesti merkitsevää paranemista psykoosilääkkeillä. Hoitoresistentti skitsofrenia (TRS) määritellään siten riittämättömäksi vasteeksi vähintään kahdelle epäonnistuneelle antipsykoottitutkimukselle, joiden annos ja kesto on riittävä. Klotsapiinin on kuitenkin havaittu olevan poikkeuksellisen tehokas tällaisissa tapauksissa.

Siksi useat ohjeet, mukaan lukien FDA, hyväksyvät klotsapiinin ainoaksi farmakologiseksi aineeksi TRS:n hoidossa. Sen käyttöön liittyy kuitenkin vakava sydänlihastulehdus, agranulosytoosi, kohtaukset ja äkillinen sydänkuolema sekä lukuisia yleisiä sivuvaikutuksia, kuten sedaatiota, painonnousua, ummetusta, liiallista syljeneritystä, takykardiaa ja ortostaattista hypotensiota. Klotsapiini aiheuttaa autonomisen hermoston säätelyhäiriöitä mahdollisesti antimuskariinivaikutusten ja emättimen hermosolujen eston vuoksi, mikä johtaa ummetukseen, ortostaasiin ja takykardiaan. Klotsapiinin sivuvaikutukset ovat tunnetusti olleet pääasiallinen syy sen vajaakäytön takana kliinisissä olosuhteissa, terapeuttinen haaste, joka johtuu potilaiden fyysisten ja veriparametrien jatkuvasta seurannasta ja hoidon keskeyttäneiden korkeasta määrästä. Esimerkiksi jatkuvaa takykardiaa esiintyy noin 33 %:lla klotsapiinia saaneista TRS-potilaista, mikä johtaa lopulta hoidon keskeyttämiseen vähintään 10 %:ssa tapauksista. Lisäksi korkea syke on ollut itsenäinen ennustaja sydän- ja verisuonisairauksille, aivohalvaukselle, äkilliseen sydänkuolemaan ja ei-sydänsairauksiin. On osoitettu, että jokaista 10 lyöntiä minuutissa leposykkeen nousua kohti näiden sairauksien suhteellinen riski kasvaa lineaarisesti. Siksi on tarpeen ymmärtää klotsapiinin vaikutukset autonomiseen hermostoon ja seurata säännöllisesti asiaankuuluvia parametreja varhaista havaitsemista ja interventiota varten, jotta varmistetaan hoitoon sitoutuminen, vakavien sydäntapahtumien ehkäisy ja näiden potilaiden yleisen elämänlaadun parantaminen. .

Yksi tapa mitata klotsapiinin aiheuttamaa autonomista säätelyhäiriötä on sykkeen vaihtelun avulla. Heart Rate Variability (HRV) on muutos viereisten sydämenlyöntien kestossa, joka johtuu useista mekanismeista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, aivojen ja sydämen vuorovaikutus, verenpaine, kaasunvaihto, verisuonten sävy ja hormonitasot. HRV:tä voidaan mitata eri aikajaksoilla (ultralyhyt (<5 min), lyhytaikainen (5 min) ja 24 tunnin mittaus) ja kuvata eri mittareilla (mukaan lukien aika-, taajuus- ja epälineaariset mittaukset). Aika-alue sisältää lyöntien välisen keston vaihtelun mitattuna kaikkien lyöntien keston keskihajonnalla, kaikkien lyöntien keston neliökeskiarvolla jne. Taajuusalue analysoidaan käyttämällä tehospektritiheyttä (PSD), joka on laskettu käyttämällä nopeaa Fourier-muunnosta (FFT). Lyhytaikaisia ​​mittauksia tehtäessä tulee suosia taajuusaluetta. Antimuskariinivaikutustensa ansiosta klotsapiini on osoittanut aiheuttavan korkean keskisykkeen, alhaisen sykkeen vaihtelun ja suuren matalataajuisen komponentin verrattuna muihin psykoosilääkkeisiin tai kontrollipotilaisiin.

Useimmat ohjeet ehdottavat jatkuvan takykardian hoitoa klotsapiinia saavilla potilailla sen jälkeen, kun muut takykardian syyt on suljettu pois. Beetasalpaajia (kuten atenololia) tai kalsiumkanavasalpaajia on suositeltu klotsapiiniin liittyvään takykardiaan (20). Potilaille, jotka eivät siedä näitä lääkkeitä, voidaan määrätä Ivabradinea. Tarkkaa mekanismia, jolla ivabradiini moduloi autonomista toimintaa, ei tunneta, mutta sen oletetaan olevan sen vaikutuksia sydämensisäiseen hermostoon, joka sydämen afferenttien hermosäikeiden kautta keskushermostoon saavan palautteen seurauksena lisää parasympaattinen toiminta.

Klotsapiinin vaikutuksista sydämen sykkeen vaihteluun on niukasti saatavilla olevaa kirjallisuutta. Lisäksi, vaikka klotsapiinin aiheuttaman takykardian hoidossa määrätään tavallisesti beetasalpaajia/ivabradiinia, todisteet tästä ovat rajalliset tietyssä TRS-potilaspopulaatiossa. Lisäksi kaikki niiden käyttöä tukevat tutkimukset on tehty länsimaissa. Taaskaan ei ole selvää yksimielisyyttä yhden lääkkeen valinnasta toiseen, kun otetaan huomioon niiden erilaiset farmakodynaamiset vaikutukset. Näiden lääkkeiden (beetasalpaajat/ivabradiini) spesifiset vaikutukset klotsapiinin aiheuttamaan HRV:hen vaativat siksi lisäselvitystä. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on vertailla atenololin ja ivabradiinin vaikutuksia sydämen lyöntitiheyden vaihteluun potilailla, joilla on TRS-hoito klotsapiinilla ja joilla on takykardia. Tutkimuksen tulokset voivat ohjata mainittujen farmakologisten hoitojen asianmukaista käyttöä klotsapiinin aiheuttaman autonomisen epävakauden/takykardian yhteydessä. Tämä auttaa parantamaan sydämen yleistä toimintaa sekä siedettävyyttä ja noudattamista TRS-skenaarioissa.