Effekt av atenolol kontra Ivabradin på HRV i TRS-patienter på klozapin med takykardi: en randomiserad kontrollstudie.

Schizofreni är en allvarlig försvagande psykisk störning som kännetecknas av snedvridningar av tänkande, uppfattning och trubbig påverkan. Det utgör en stor vårdbörda med en prevalens på 1 % över hela världen. Enligt National Mental Health Survey of India (2016) var prevalensen av schizofreni och andra psykotiska störningar 0,4 % och livstidsprevalensen var 1,4 %. Den tidigaste framgången med att behandla några av symptomen på schizofreni kom med upptäckten av typiska antipsykotika. Senare utlovade nyare "atypiska" antipsykotika med olika psykofarmakologiska effekter bättre resultat, men befanns likartade i kliniskt svar men med mindre extrapyramidala biverkningar.

Nästan 30 % av patienterna med schizofreni visar ingen kliniskt signifikant förbättring med antipsykotiska läkemedel. Behandlingsresistent schizofreni (TRS) definieras således som otillräckligt svar på minst två misslyckade antipsykotiska prövningar av adekvat dos och varaktighet. Klozapin har dock visat sig vara exceptionellt effektivt i sådana fall.

Därför godkänner flera riktlinjer inklusive FDA klozapin som det enda farmakologiska medlet i behandlingen av TRS. Emellertid är dess användning förknippad med allvarlig myokardit, agranulocytos, kramper och plötslig hjärtdöd tillsammans med en mängd vanliga biverkningar som sedering, viktökning, förstoppning, hypersalivation, takykardi, ortostatisk hypotoni. Klozapin orsakar dysreglering av det autonoma nervsystemet, möjligen genom antimuskarina effekter och hämning av vagala neuroner, vilket resulterar i förstoppning, ortostas, takykardi. Biverkningarna av klozapin har notoriskt varit den största orsaken bakom dess underutnyttjande i kliniska miljöer, terapeutisk utmaning på grund av behovet av konstant övervakning av patienternas fysiska parametrar och blodparametrar och höga frekvenser av behandlingsavbrott. Till exempel förekommer ihållande takykardi hos cirka 33 % av TRS som får klozapin, vilket i slutändan leder till att behandlingen avbryts i minst 10 % av fallen. Dessutom har hög hjärtfrekvens varit en oberoende prediktor för hjärt-kärlsjukdomar, stroke, plötslig hjärtdöd och icke-hjärtsjukdomar. Det har visat sig att för varje ökning av 10 slag/min från vilopuls ökar den relativa risken för dessa sjukdomar linjärt. Därför finns det ett behov av att förstå effekterna av klozapin på det autonoma nervsystemet och regelbundet övervaka relevanta parametrar för tidig upptäckt och intervention för att säkerställa behandlingsföljsamhet, förebyggande av allvarliga hjärthändelser och förbättra den övergripande livskvaliteten för dessa patienter. .

Ett sätt att mäta autonom dysregulation inducerad av klozapin är med hjälp av hjärtfrekvensvariabilitet. Hjärtfrekvensvariabilitet (HRV) är förändringen i varaktigheten av intilliggande hjärtslag, som härrör från olika mekanismer inklusive men inte begränsat till hjärn-hjärta-interaktion, blodtryck, gasutbyte, vaskulär tonus, hormonnivåer. HRV kan mätas i olika tidsperioder (ultrakortsiktig (<5min), korttidsmätning (5min) och 24 timmars mätning) och beskrivas i olika mått (inklusive tidsdomän, frekvensdomän och icke-linjära mätningar). Tidsdomänen inkluderar interbeat-varaktighetsvariation mätt genom standardavvikelse för all interbeat-varaktighet, rotmedelvärde av all interbeat-varaktighet etc. Frekvensdomänen analyseras med hjälp av Power Spectral Density (PSD) beräknad med Fast Fourier Transformation (FFT). Vid korttidsmätning bör frekvensdomän föredras. På grund av dess antimuskarina effekter har Clozapin visat sig orsaka hög medelpuls, låg hjärtfrekvensvariation, hög lågfrekvent komponent jämfört med andra antipsykotika eller kontrollpatienter.

De flesta riktlinjer föreslår behandling av ihållande takykardi hos patienter som får klozapin efter att ha uteslutit andra orsaker till takykardi. Betablockerare (som Atenolol) eller kalciumkanalblockerare har rekommenderats för klozapinassocierad takykardi (20). Patienter som inte tolererar dessa läkemedel kan ordineras Ivabradin. Den exakta mekanismen genom vilken Ivabradin modulerar den autonoma funktionen är inte känd, men hypotesen är dess effekter på det intrakardiala nervsystemet, vilket genom en återkoppling till det centrala nervsystemet via de afferenta nervfibrerna från hjärtat resulterar i en total ökning av parasympatisk aktivitet.

Den tillgängliga litteraturen är knapp om effekterna av klozapin på hjärtfrekvensvariabiliteten. Dessutom, trots den vanliga förskrivningen av betablockerare/ivabradin vid behandling av klozapininducerad takykardi, är bevis för detsamma begränsade i den specifika populationen av TRS-patienter. Dessutom har alla studier som stöder deras användning utförts i västländer. Återigen finns det ingen tydlig konsensus om valet av ett läkemedel framför det andra, givet deras olika farmakodynamiska verkan. De specifika effekterna av dessa läkemedel (betablockerare/ivabradin) på HRV orsakade av klozapin behöver därför utredas ytterligare. Denna studie är avsedd att jämföra effekterna av atenolol kontra ivabradin på hjärtfrekvensvariationer hos patienter med TRS på Clozapin med takykardi. Resultaten av studien kommer att kunna vägleda lämplig användning av de nämnda farmakologiska terapierna i samband med klozapin-inducerad autonom instabilitet/takykardi. Detta kommer att bidra till att förbättra den övergripande hjärtfunktionen och tolerabiliteten och följsamheten i TRS-scenarier.