Efecto de atenolol versus ivabradina sobre la VFC en pacientes con TRS que reciben clozapina con taquicardia: un ensayo de control aleatorizado.

La esquizofrenia es un trastorno mental debilitante grave caracterizado por distorsiones del pensamiento, la percepción y un afecto embotado. Representa una importante carga sanitaria con una prevalencia del 1% en todo el mundo. Según la Encuesta Nacional de Salud Mental de la India (2016), la prevalencia de esquizofrenia y otros trastornos psicóticos fue del 0,4% y la prevalencia a lo largo de la vida fue del 1,4%. Los primeros éxitos en el tratamiento de algunos de los síntomas de la esquizofrenia se produjeron con el descubrimiento de los antipsicóticos típicos. Más tarde, los antipsicóticos "atípicos" más nuevos con diferentes acciones psicofarmacológicas prometieron mejores resultados, pero se encontró que tenían una respuesta clínica similar, aunque con menos efectos secundarios extrapiramidales.

Casi el 30% de los pacientes con esquizofrenia no muestran una mejoría clínicamente significativa con los medicamentos antipsicóticos. Por tanto, la esquizofrenia resistente al tratamiento (TRS) se define como una respuesta inadecuada a al menos dos ensayos antipsicóticos fallidos de dosis y duración adecuadas. Sin embargo, se ha descubierto que la clozapina es excepcionalmente eficaz en tales casos.

Por lo tanto, múltiples pautas, incluida la FDA, aprueban la clozapina como el único agente farmacológico en el tratamiento del TRS. Sin embargo, su uso se asocia con miocarditis grave, agranulocitosis, convulsiones y muerte cardíaca súbita junto con una gran cantidad de efectos secundarios comunes como sedación, aumento de peso, estreñimiento, hipersalivación, taquicardia e hipotensión ortostática. La clozapina provoca una desregulación del sistema nervioso autónomo, posiblemente por efectos antimuscarínicos y la inhibición de las neuronas vagales, lo que provoca estreñimiento, ortostasis y taquicardia. Los efectos secundarios de la clozapina han sido notoriamente la causa principal de su infrautilización en entornos clínicos, el desafío terapéutico debido a la necesidad de un control constante de los parámetros físicos y sanguíneos de los pacientes y las altas tasas de abandono del tratamiento. Por ejemplo, la taquicardia persistente ocurre en aproximadamente el 33% de los TRS que reciben clozapina, lo que finalmente lleva a la interrupción del tratamiento en al menos el 10% de los casos. Además, la frecuencia cardíaca elevada ha sido un predictor independiente de enfermedades cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares, muerte cardíaca súbita y enfermedades no cardíacas. Se ha demostrado que por cada aumento de 10 lpm con respecto a la frecuencia cardíaca en reposo, el riesgo relativo de estas enfermedades aumenta linealmente. Por lo tanto, es necesario comprender los efectos de la clozapina en el sistema nervioso autónomo y monitorear periódicamente los parámetros relevantes para la detección e intervención tempranas para garantizar la adherencia al tratamiento, la prevención de cualquier evento cardíaco grave y mejorar la calidad de vida general de estos pacientes. .

Una forma de medir la desregulación autonómica inducida por la clozapina es con la ayuda de la variabilidad de la frecuencia cardíaca. La variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) es el cambio en la duración de los latidos cardíacos adyacentes, que surge de diversos mecanismos que incluyen, entre otros, la interacción cerebro-corazón, la presión arterial, el intercambio gaseoso, el tono vascular y los niveles hormonales. La VFC se puede medir en diferentes períodos de tiempo (medición de plazo ultracorto (<5 min), de corto plazo (5 min) y de 24 horas) y describirse en diferentes métricas (incluidas mediciones en el dominio del tiempo, en el dominio de la frecuencia y no lineales). El dominio del tiempo incluye la variación de la duración entre latidos medida por la desviación estándar de toda la duración entre latidos, la raíz cuadrática media de toda la duración entre latidos, etc. El dominio de la frecuencia se analiza utilizando la densidad espectral de potencia (PSD) calculada mediante la transformada rápida de Fourier (FFT). Cuando se realizan mediciones a corto plazo, se debe preferir el dominio de la frecuencia. Debido a sus efectos antimuscarínicos, se ha demostrado que la clozapina provoca una frecuencia cardíaca media alta, una variabilidad de la frecuencia cardíaca baja y un componente de baja frecuencia alto en comparación con otros antipsicóticos o pacientes de control.

La mayoría de las guías sugieren tratar la taquicardia persistente en pacientes que reciben clozapina después de excluir otras causas de taquicardia. Se han recomendado bloqueadores beta (como atenolol) o bloqueadores de los canales de calcio para la taquicardia asociada a clozapina (20). A los pacientes que no toleran estos medicamentos se les puede recetar ivabradina. Se desconoce el mecanismo exacto por el cual la ivabradina modula la función autónoma, pero se supone que son sus efectos sobre el sistema nervioso intracardíaco, que mediante una retroalimentación al sistema nervioso central a través de las fibras nerviosas aferentes del corazón produce un aumento general de la actividad parasimpática.

La literatura disponible es escasa sobre los efectos de la clozapina sobre la variabilidad de la frecuencia cardíaca. Además, a pesar de la prescripción habitual de betabloqueantes/ivabradina en el tratamiento de la taquicardia inducida por clozapina, la evidencia al respecto es limitada en la población específica de pacientes con TRS. Además, todos los estudios que respaldan su uso se han realizado en países occidentales. Nuevamente, no existe un consenso claro respecto a la elección de un fármaco frente a otro, dadas sus diferentes acciones farmacodinámicas. Por lo tanto, es necesario explorar más a fondo los efectos específicos de estos fármacos (betabloqueantes/ivabradina) sobre la VFC causada por la clozapina. Este estudio tiene como objetivo comparar los efectos de atenolol versus ivabradina sobre la variabilidad de la frecuencia cardíaca en pacientes de TRS con clozapina con taquicardia. Los hallazgos del estudio podrán guiar el uso apropiado de las terapias farmacológicas mencionadas en el contexto de inestabilidad autonómica/taquicardia inducida por clozapina. Esto ayudará a mejorar el funcionamiento cardíaco general y la tolerabilidad y cumplimiento en escenarios de TRS.