Účinek Atenololu versus Ivabradinu na HRV u pacientů s TRS léčených klozapinem s tachykardií: Randomizovaná kontrolní studie.

Schizofrenie je závažná vysilující duševní porucha charakterizovaná narušením myšlení, vnímání a tupým afektem. Představuje velkou zdravotní zátěž s celosvětovou prevalencí 1 %. Podle národního průzkumu duševního zdraví Indie (2016) byla prevalence schizofrenie a dalších psychotických poruch 0,4 % a celoživotní prevalence 1,4 %. První úspěch v léčbě některých příznaků schizofrenie přišel s objevem typických antipsychotik. Později novější „atypická“ antipsychotika s různými psychofarmakologickými účinky slibovala lepší výsledky, ale byla nalezena podobná v klinické odpovědi, i když s menšími extrapyramidovými vedlejšími účinky.

Téměř 30 % pacientů se schizofrenií nevykazuje klinicky významné zlepšení při užívání antipsychotických léků. Schizofrenie rezistentní na léčbu (TRS) je tedy definována jako neadekvátní odpověď na alespoň dvě neúspěšné antipsychotické studie s adekvátní dávkou a dobou trvání. Bylo však zjištěno, že klozapin je v takových případech výjimečně účinný.

Proto četná doporučení včetně FDA schvalují klozapin jako jediné farmakologické činidlo v léčbě TRS. Jeho použití je však spojeno se závažnou myokarditidou, agranulocytózou, záchvaty a náhlou srdeční smrtí spolu s množstvím běžných vedlejších účinků, jako je sedace, přírůstek hmotnosti, zácpa, hypersalivace, tachykardie, ortostatická hypotenze. Klozapin způsobuje dysregulaci autonomního nervového systému pravděpodobně antimuskarinovými účinky a inhibicí vagových neuronů vedoucí k zácpě, ortostáze, tachykardii. Vedlejší účinky klozapinu byly notoricky hlavní příčinou jeho nedostatečného využití v klinických podmínkách, terapeutickou výzvou kvůli potřebě neustálého sledování fyzických a krevních parametrů pacientů a vysokým počtem případů, kdy léčbu předčasně ukončili. Například perzistentní tachykardie se vyskytuje přibližně u 33 % TRS užívajících klozapin, což nakonec vede k přerušení léčby alespoň v 10 % případů. Kromě toho je vysoká srdeční frekvence nezávislým prediktorem kardiovaskulárních onemocnění, mrtvice, náhlé srdeční smrti a nekardiálních onemocnění. Bylo prokázáno, že s každým zvýšením tepové frekvence o 10 tepů za minutu z klidové srdeční frekvence se relativní riziko těchto onemocnění lineárně zvyšuje. Proto je potřeba porozumět účinkům klozapinu na autonomní nervový systém a pravidelně sledovat příslušné parametry pro včasnou detekci a intervenci, aby bylo zajištěno dodržování léčby, prevence jakékoli závažné srdeční příhody a zlepšení celkové kvality života těchto pacientů. .

Jedním ze způsobů měření autonomní dysregulace vyvolané klozapinem je pomocí variability srdeční frekvence. Variabilita srdeční frekvence (HRV) je změna doby trvání sousedních srdečních tepů, vyplývající z různých mechanismů, včetně, ale bez omezení, interakce mozek-srdce, krevního tlaku, výměny plynů, vaskulárního tonusu, hormonálních hladin. HRV lze měřit v různých časových obdobích (ultrakrátkodobé (<5min), krátkodobé (5min) a 24hodinové měření) a popsat je do různých metrik (včetně měření v časové doméně, frekvenční doméně a nelineárních měření). Časová doména zahrnuje variaci mezidobého trvání měřenou standardní odchylkou všech mezidobých trvání, střední kvadrát všech mezidobých trvání atd. Frekvenční doména je analyzována pomocí výkonové spektrální hustoty (PSD) vypočítané pomocí rychlé Fourierovy transformace (FFT). Při krátkodobém měření by měla být preferována frekvenční doména. Díky svým antimuskarinovým účinkům klozapin ve srovnání s jinými antipsychotiky nebo kontrolními pacienty způsobuje vysokou střední srdeční frekvenci, nízkou variabilitu srdeční frekvence a vysokofrekvenční složku.

Většina doporučení navrhuje léčbu přetrvávající tachykardie u pacientů užívajících klozapin po vyloučení jiných příčin tachykardie. Betablokátory (jako Atenolol) nebo blokátory kalciových kanálů byly doporučeny pro tachykardii spojenou s klozapinem (20). Pacientům, kteří tyto léky netolerují, lze předepsat Ivabradin. Přesný mechanismus, kterým ivabradin moduluje autonomní funkci, není znám, ale předpokládá se, že jde o jeho účinky na intrakardiální nervový systém, který prostřednictvím zpětné vazby do centrálního nervového systému přes aferentní nervová vlákna ze srdce vede k celkovému zvýšení parasympatická aktivita.

Dostupná literatura je vzácná o účincích klozapinu na variabilitu srdeční frekvence. Navíc, navzdory obvyklému předepisování betablokátorů/ivabradinu při léčbě tachykardie vyvolané klozapinem, důkazy pro totéž jsou omezené ve specifické populaci pacientů s TRS. Kromě toho všechny studie podporující jejich použití byly provedeny v západních zemích. Opět neexistuje jasná shoda ohledně výběru jednoho léku před druhým, vzhledem k jejich rozdílnému farmakodynamickému účinku. Specifické účinky těchto léků (betablokátory/ivabradin) na HRV způsobené klozapinem proto vyžadují další zkoumání. Tato studie je určena k porovnání účinků atenololu versus ivabradinu na variabilitu srdeční frekvence u pacientů s TRS na klozapinu s tachykardií. Výsledky studie budou schopny vést k vhodnému použití uvedených farmakologických terapií v kontextu autonomní nestability/tachykardie vyvolané klozapinem. To pomůže zlepšit celkovou srdeční funkci a snášenlivost a komplianci ve scénářích TRS.