Efeito do atenolol versus ivabradina na VFC em pacientes com TRS em uso de clozapina com taquicardia: um ensaio de controle randomizado.

A esquizofrenia é um transtorno mental grave e debilitante, caracterizado por distorções de pensamento, percepção e afeto contundente. Representa um grande fardo para a saúde, com prevalência de 1% em todo o mundo. De acordo com a Pesquisa Nacional de Saúde Mental da Índia (2016), a prevalência de esquizofrenia e outros transtornos psicóticos foi de 0,4% e a prevalência ao longo da vida foi de 1,4%. O primeiro sucesso no tratamento de alguns dos sintomas da esquizofrenia veio com a descoberta dos antipsicóticos típicos. Mais tarde, novos antipsicóticos “atípicos” com diferentes ações psicofarmacológicas prometeram melhores resultados, mas foram encontrados resultados semelhantes na resposta clínica, embora com menos efeitos colaterais extrapiramidais.

Quase 30% dos pacientes com esquizofrenia não apresentam melhora clinicamente significativa com medicamentos antipsicóticos. A esquizofrenia resistente ao tratamento (TRS) é, portanto, definida como resposta inadequada a pelo menos dois ensaios antipsicóticos falhados de dose e duração adequadas. No entanto, a clozapina demonstrou ser excepcionalmente eficaz nesses casos.

Portanto, várias diretrizes, incluindo a FDA, aprovam a clozapina como o único agente farmacológico no tratamento da SRT. No entanto, seu uso está associado a miocardite grave, agranulocitose, convulsões e morte cardíaca súbita, juntamente com uma infinidade de efeitos colaterais comuns, como sedação, ganho de peso, constipação, hipersalivação, taquicardia e hipotensão ortostática. A clozapina causa desregulação do sistema nervoso autônomo, possivelmente por efeitos antimuscarínicos e inibição dos neurônios vagais, resultando em constipação, ortostase e taquicardia. Os efeitos colaterais da clozapina têm sido notoriamente a principal causa de sua subutilização em ambientes clínicos, desafio terapêutico devido à necessidade de monitoramento constante dos parâmetros físicos e sanguíneos dos pacientes e altas taxas de abandono do tratamento. Por exemplo, taquicardia persistente ocorre em aproximadamente 33% dos TRS que recebem clozapina, levando à descontinuação do tratamento em pelo menos 10% dos casos. Além disso, a frequência cardíaca elevada tem sido um preditor independente de doenças cardiovasculares, acidente vascular cerebral, morte súbita cardíaca e doenças não cardíacas. Foi demonstrado que para cada aumento de 10 bpm na frequência cardíaca em repouso, o risco relativo para essas doenças aumenta linearmente. Portanto, há necessidade de compreender os efeitos da clozapina no sistema nervoso autônomo e monitorar regularmente os parâmetros relevantes para detecção e intervenção precoce para garantir a adesão ao tratamento, prevenção de qualquer evento cardíaco grave e melhorar a qualidade de vida geral destes pacientes. .

Uma forma de medir a desregulação autonômica induzida pela clozapina é com a ajuda da variabilidade da frequência cardíaca. A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) é a mudança na duração dos batimentos cardíacos adjacentes, decorrente de vários mecanismos, incluindo, entre outros, interação cérebro-coração, pressão arterial, troca gasosa, tônus ​​​​vascular e níveis hormonais. A VFC pode ser medida em diferentes períodos de tempo (medição de ultracurto prazo (<5min), curto prazo (5min) e 24 horas) e descrita em diferentes métricas (incluindo medidas no domínio do tempo, no domínio da frequência e não lineares). O domínio do tempo inclui a variação da duração entre batidas medida pelo desvio padrão de todas as durações entre batidas, a raiz quadrada média de todas as durações entre batidas, etc. O domínio da frequência é analisado usando a densidade espectral de potência (PSD) calculada usando a Transformação Rápida de Fourier (FFT). Ao medir a curto prazo, o domínio da frequência deve ser preferido. Devido aos seus efeitos antimuscarínicos, a Clozapina demonstrou causar frequência cardíaca média elevada, baixa variabilidade da frequência cardíaca e componente de baixa frequência elevado quando comparado com outros antipsicóticos ou pacientes controle.

A maioria das diretrizes sugere o tratamento da taquicardia persistente em pacientes que recebem clozapina após exclusão de outras causas de taquicardia. Betabloqueadores (como Atenolol) ou bloqueadores dos canais de cálcio têm sido recomendados para taquicardia associada à clozapina (20). Pacientes que não toleram esses medicamentos podem receber prescrição de ivabradina. O mecanismo exacto pelo qual a ivabradina modula a função autónoma não é conhecido, mas supõe-se que sejam os seus efeitos no sistema nervoso intracardíaco, que por um feedback para o Sistema Nervoso Central através das fibras nervosas aferentes do coração resulta num aumento global da atividade parassimpática.

A literatura disponível é escassa sobre os efeitos da clozapina na variabilidade da frequência cardíaca. Além disso, apesar da prescrição habitual de betabloqueadores/ivabradina no tratamento da taquicardia induzida pela clozapina, as evidências para o mesmo são limitadas na população específica de pacientes com SRT. Além disso, todos os estudos que apoiam a sua utilização foram realizados em países ocidentais. Novamente, não há um consenso claro quanto à escolha de um medicamento em detrimento de outro, dadas as suas diferentes ações farmacodinâmicas. Os efeitos específicos destes medicamentos (betabloqueadores/ivabradina) na VFC causados ​​pela clozapina necessitam, portanto, de maior exploração. Este estudo tem como objetivo comparar os efeitos do atenolol versus ivabradina na variabilidade da frequência cardíaca em pacientes de TRS em uso de clozapina com taquicardia. Os resultados do estudo poderão orientar o uso adequado das terapias farmacológicas mencionadas no contexto da instabilidade autonômica/taquicardia induzida pela clozapina. Isto ajudará a melhorar o funcionamento cardíaco geral e a tolerabilidade e conformidade em cenários TRS.