Effekt af atenolol versus ivabradin på HRV i TRS-patienter på clozapin med takykardi: et randomiseret kontrolforsøg.

Skizofreni er en alvorlig invaliderende psykisk lidelse karakteriseret ved forvrængning af tænkning, opfattelse og stump affekt. Det udgør en stor sundhedsbyrde med en udbredelse på 1 % på verdensplan. Ifølge National Mental Health Survey of India (2016) var forekomsten af ​​skizofreni og andre psykotiske lidelser 0,4 %, og livstidsprævalensen var 1,4 %. Den tidligste succes med at behandle nogle af symptomerne på skizofreni kom med opdagelsen af ​​typiske antipsykotika. Senere lovede nyere "atypiske" antipsykotika med forskellige psykofarmakologiske virkninger bedre resultater, men de blev fundet ens i klinisk respons, men med færre ekstrapyramidale bivirkninger.

Næsten 30% patienter med skizofreni viser ikke klinisk signifikant forbedring med antipsykotisk medicin. Behandlingsresistent skizofreni (TRS) er således defineret som utilstrækkelig respons på mindst to mislykkede antipsykotiske forsøg af tilstrækkelig dosis og varighed. Clozapin har dog vist sig at være usædvanligt effektivt i sådanne tilfælde.

Derfor godkender flere retningslinjer, inklusive FDA, clozapin som det eneste farmakologiske middel i behandlingen af ​​TRS. Imidlertid er dets brug forbundet med alvorlig myocarditis, agranulocytose, kramper og pludselig hjertedød sammen med en overflod af almindelige bivirkninger som sedation, vægtøgning, forstoppelse, hypersalivation, takykardi, ortostatisk hypotension. Clozapin forårsager dysregulering af det autonome nervesystem muligvis ved anti-muskarine virkninger og hæmning af vagale neuroner, hvilket resulterer i obstipation, ortostase, takykardi. Bivirkningerne af clozapin har notorisk været hovedårsagen bag dets underudnyttelse i kliniske omgivelser, terapeutisk udfordring på grund af behovet for konstant overvågning af patienternes fysiske parametre og blodparametre og høje rater af behandlingsfrafald. For eksempel forekommer vedvarende takykardi hos ca. 33 % af TRS, der får clozapin, hvilket i sidste ende fører til afbrydelse af behandlingen i mindst 10 % af tilfældene. Desuden har høj hjertefrekvens været en uafhængig prædiktor for hjerte-kar-sygdomme, slagtilfælde, pludselig hjertedød og ikke-kardiale sygdomme. Det har vist sig, at for hver stigning i 10 slag/min fra hvilepuls stiger den relative risiko for disse sygdomme lineært. Derfor er der behov for at forstå virkningerne af clozapin på det autonome nervesystem og regelmæssigt overvåge de relevante parametre for tidlig påvisning og intervention for at sikre overholdelse af behandlingen, forebyggelse af enhver alvorlig hjertehændelse og forbedre den generelle livskvalitet for disse patienter. .

En måde at måle autonom dysregulering induceret af clozapin er ved hjælp af hjertefrekvensvariabilitet. Hjertefrekvensvariabilitet (HRV) er ændringen i varigheden af ​​tilstødende hjerteslag, som stammer fra forskellige mekanismer, herunder, men ikke begrænset til, hjerne-hjerte-interaktion, blodtryk, gasudveksling, vaskulær tonus, hormonniveauer. HRV kan måles i forskellige tidsperioder (ultra-kortsigtet (<5 min), kortsigtet (5 min) og 24 timers måling) og beskrives i forskellige metrikker (herunder tidsdomæne, frekvensdomæne og ikke-lineære målinger). Tidsdomænet inkluderer interbeat-varighedsvariation målt ved standardafvigelse af al interbeat-varighed, rodmiddel af al interbeat-varighed osv. Frekvens-domæne analyseres ved hjælp af Power Spectral Density (PSD) beregnet ved hjælp af Fast Fourier Transformation (FFT). Ved måling på kort sigt bør frekvens-domæne foretrækkes. På grund af dets antimuskarine virkninger har Clozapin vist sig at forårsage høj middelpuls, lav hjertefrekvensvariabilitet, høj lavfrekvent komponent sammenlignet med andre antipsykotika eller kontrolpatienter.

De fleste retningslinjer foreslår behandling af vedvarende takykardi hos patienter, der får clozapin efter at have udelukket andre årsager til takykardi. Betablokkere (som Atenolol) eller calciumkanalblokkere er blevet anbefalet til clozapin-associeret takykardi (20). Patienter, der ikke tåler disse lægemidler, kan få ordineret Ivabradin. Den nøjagtige mekanisme, hvormed Ivabradin modulerer den autonome funktion, kendes ikke, men antages at være dets virkninger på det intrakardiale nervesystem, som ved en tilbagemelding til centralnervesystemet via de afferente nervefibre fra hjertet resulterer i en generel stigning i parasympatisk aktivitet.

Den tilgængelige litteratur er knap om virkningerne af clozapin på hjertefrekvensvariabiliteten. På trods af den sædvanlige ordination af betablokkere/ivabradin i behandlingen af ​​clozapin-induceret takykardi, er evidensen for det samme begrænset i den specifikke population af TRS-patienter. Desuden er alle undersøgelser, der understøtter deres anvendelse, blevet udført i vestlige lande. Igen er der ingen klar konsensus om valget af det ene lægemiddel frem for det andet, givet deres forskellige farmakodynamiske virkninger. De specifikke virkninger af disse lægemidler (betablokkere/ivabradin) på HRV forårsaget af clozapin kræver derfor yderligere udforskning. Denne undersøgelse har til formål at sammenligne virkningerne af atenolol versus ivabradin på hjertefrekvensvariabiliteten hos patienter med TRS på Clozapin med takykardi. Resultaterne af undersøgelsen vil kunne vejlede en passende anvendelse af de nævnte farmakologiske terapier i sammenhæng med clozapin-induceret autonom ustabilitet/takykardi. Dette vil hjælpe med at forbedre den overordnede hjertefunktion og tolerabiliteten og compliance i TRS-scenarier.