Effekt av atenolol versus ivabradin på HRV i TRS-pasienter på klozapin med takykardi: en randomisert kontrollforsøk.

Schizofreni er en alvorlig svekkende psykisk lidelse preget av forvrengninger av tenkning, persepsjon og stump affekt. Det utgjør en stor helsebyrde med en prevalens på 1 % på verdensbasis. Ifølge National Mental Health Survey of India (2016) var forekomsten av schizofreni og andre psykotiske lidelser 0,4 % og livstidsprevalensen var 1,4 %. Den tidligste suksessen med å behandle noen av symptomene på schizofreni kom med oppdagelsen av typiske antipsykotika. Senere lovet nyere "atypiske" antipsykotika med forskjellige psykofarmakologiske virkninger bedre resultater, men ble funnet like i klinisk respons, men med mindre ekstrapyramidale bivirkninger.

Nesten 30 % av pasientene med schizofreni viser ikke klinisk signifikant bedring med antipsykotiske medisiner. Behandlingsresistent schizofreni (TRS) er derfor definert som utilstrekkelig respons på minst to mislykkede antipsykotiske studier av tilstrekkelig dose og varighet. Imidlertid har klozapin vist seg å være eksepsjonelt effektivt i slike tilfeller.

Derfor godkjenner flere retningslinjer inkludert FDA clozapin som det eneste farmakologiske middelet i behandlingen for TRS. Imidlertid er bruken assosiert med alvorlig myokarditt, agranulocytose, anfall og plutselig hjertedød sammen med en mengde vanlige bivirkninger som sedasjon, vektøkning, forstoppelse, hypersalivasjon, takykardi, ortostatisk hypotensjon. Klozapin forårsaker dysregulering av det autonome nervesystemet, muligens ved antimuskarine effekter og hemming av vagale nevroner som resulterer i forstoppelse, ortostase, takykardi. Bivirkningene av klozapin har notorisk vært hovedårsaken bak underutnyttelsen i kliniske omgivelser, terapeutisk utfordring på grunn av behovet for konstant overvåking av pasientenes fysiske og blodparametre og høye forekomster av behandlingsavbrudd. For eksempel forekommer vedvarende takykardi hos omtrent 33 % av TRS som får klozapin, noe som til slutt fører til seponering av behandlingen i minst 10 % av tilfellene. Dessuten har høy hjertefrekvens vært en uavhengig prediktor for hjerte- og karsykdommer, hjerneslag, plutselig hjertedød og ikke-kardiale sykdommer. Det har vist seg at for hver økning i 10 slag/min fra hvilepuls øker den relative risikoen for disse sykdommene lineært. Derfor er det behov for å forstå effekten av klozapin på det autonome nervesystemet, og regelmessig overvåke relevante parametere for tidlig oppdagelse og intervensjon for å sikre overholdelse av behandling, forebygging av alvorlige hjertehendelser og forbedre den generelle livskvaliteten til disse pasientene. .

En måte å måle autonom dysregulering indusert av klozapin er ved hjelp av hjertefrekvensvariabilitet. Hjertefrekvensvariabilitet (HRV) er endringen i varighet av tilstøtende hjerteslag, som oppstår fra ulike mekanismer, inkludert, men ikke begrenset til, hjerne-hjerte-interaksjon, blodtrykk, gassutveksling, vaskulær tonus, hormonnivåer. HRV kan måles i ulike tidsperioder (ultra-kortsiktig (<5min), kortsiktig (5min) og 24 timers måling) og beskrives i forskjellige beregninger (inkludert tidsdomene, frekvensdomene og ikke-lineære målinger). Tidsdomenet inkluderer variasjon av interslagsvarighet målt ved standardavvik for all interslagsvarighet, rotmiddelkvadrat av all interslagsvarighet osv. Frekvensdomene analyseres ved bruk av Power Spectral Density (PSD) beregnet ved bruk av Fast Fourier Transformation (FFT). Ved kortsiktig måling bør frekvensdomene foretrekkes. På grunn av dets antimuskarine effekter, har Clozapin vist å forårsake høy gjennomsnittlig hjertefrekvens, lav hjertefrekvensvariasjon, høy lavfrekvent komponent sammenlignet med andre antipsykotika eller kontrollpasienter.

De fleste retningslinjer foreslår behandling av vedvarende takykardi hos pasienter som får klozapin etter utelukkelse av andre årsaker til takykardi. Betablokkere (som Atenolol) eller kalsiumkanalblokkere har blitt anbefalt for klozapinassosiert takykardi (20). Pasienter som ikke tåler disse legemidlene kan foreskrives Ivabradin. Den nøyaktige mekanismen som Ivabradin modulerer den autonome funksjonen med er ikke kjent, men antas å være dens effekter på det intrakardiale nervesystemet, som ved en tilbakemelding til sentralnervesystemet via de afferente nervefibrene fra hjertet resulterer i en total økning i parasympatisk aktivitet.

Den tilgjengelige litteraturen er knapp om effekten av klozapin på hjertefrekvensvariasjonen. Til tross for vanlig forskrivning av betablokkere/ivabradin i behandlingen av klozapinindusert takykardi, er bevis for det samme begrenset i den spesifikke populasjonen av TRS-pasienter. Videre er alle studier som støtter bruken av dem, utført i vestlige land. Igjen, det er ingen klar konsensus angående valget av ett medikament fremfor det andre, gitt deres forskjellige farmakodynamiske virkninger. De spesifikke effektene av disse legemidlene (betablokkere/ivabradin) på HRV forårsaket av klozapin trenger derfor ytterligere utforskning. Denne studien er ment å sammenligne effekten av atenolol versus ivabradin på hjertefrekvensvariabilitet hos pasienter med TRS på Clozapin med takykardi. Funnene i studien vil kunne veilede hensiktsmessig bruk av de nevnte farmakologiske terapiene i sammenheng med klozapin-indusert autonom ustabilitet/takykardi. Dette vil bidra til å forbedre den generelle hjertefunksjonen og toleransen og etterlevelsen i TRS-scenarier.