治療抵抗性双極性うつ病におけるサイロシビンの神経生物学的効果 (Psilo-BD)

双極性障害 (BD) を持つ人は、人生の 3 分の 1 をうつ病エピソードの真っ只中に過ごします。 BD は重度かつ持続性の精神疾患で、生涯有病率は 2 ～ 3% です。 双極性うつ病は依然として重大な治療課題であり、科学的根拠に基づいた治療法が不足しています。 米国食品医薬品局 (FDA) によって承認されているのは、急性双極性うつ病に対する 4 つの薬物療法 (カリプラジン、オランザピンとフルオキセチンの組み合わせ、クエチアピン、ルラシドン) のみです。 BD の治療によく使用されるその他の薬剤には、主に躁病や精神病の治療に使用される薬剤 (リチウム、抗精神病薬)、または大うつ病性障害 (MDD) (抗うつ薬) があります。 ラモトリギンは、うつ病の再発を防ぐためにBDの維持療法として国際ガイドラインで推奨されていますが、急性BDに対する有効性は限られています。 現在の薬物療法の選択肢は、長期のリチウム治療による腎臓および甲状腺の障害、非定型抗精神病薬による体重増加や代謝異常などの副作用によっても制限されています。 さらに、治療成績は依然として悪く、特にうつ病エピソードでは、患者の 3 分の 1 以上が 2 つ以上の第一選択治療に反応しません。 したがって、BD に対する新規で効果的な治療法が明らかに必要とされています。 しかし、BD の神経生物学に対する理解が限られていることが、真に革新的な治療法を特定する上での大きな障壁となっています。

サイロシビンは、特定の種類のキノコ (たとえば、特に psilocybe 属) に天然に存在する化合物です。 それはサイケデリックと呼ばれる薬物のクラスに属します。」 サイロシビンは、神経伝達物質のセロトニンおよび必須アミノ酸のトリプトファンと化学的に類似したトリプタミンです。 これは、ジメチルトリプタミン (DMT) やリセルグ酸ジエイタミド (LSD) などの他の同様の薬物とともに、5-ヒドロキシトリプタミン系 (セロトニン作動性) サイケデリックであると考えられています。 サイロシビンは、薬理活性成分サイロシンの生成物であり、血液脳関門を容易に通過し、脳内のセロトニン 5HT2A および 5HT2c 受容体で潜在的な部分アゴニストとして作用します。 シロシビンの典型的な効果には、視覚および聴覚効果を通じて経験される意識状態の大幅な変化、知覚の変化、時間の歪みが含まれます。そして、畏敬の念、斬新な視点、実存的かつ個人的な洞察力、劇的に高まった共感と同情の感情、強い感情、一体化した経験など、さまざまな効果が得られます。 適切なスクリーニングと調製により、シロシビンは安全な生理学的および心理学的プロファイルを持ちます。 サイロシビンは、他の同様の薬物に比べて作用時間が短く、悪名や汚名が少ないため、現在、5-ヒドロキシトリプタミン作動性幻覚剤に関する臨床研究で使用するのに好ましい化合物です。

最近完了した 2 つの臨床試験では、BDII の参加者における TRD に対するシロシビンの効果が評価されました。 最初の研究は非ランダム化対照試験で、PAPを伴うシロシビンの単回25 mg投与が、3週間の主要評価項目ですべての研究参加者（n=15）のMADRSスコアの低下につながることを実証しました。 2番目の研究は、単極性うつ病(n=27)と双極性治療抵抗性うつ病(n=4)の両方の参加者を含むランダム化対照試験で、すべての参加者がPAPを伴うシロシビンの少なくとも1回の25mg投与を受けた(例外を除く)。研究介入を受ける前に研究から脱落した参加者 1 名）。 参加者は、研究プロトコールに従って反復投与を受ける資格がある場合、PAPを伴うシロシビンの25mgの追加投与を最大2回まで受ける機会があった。 どちらの試験でも、シロシビン 25 mg により、治療抵抗性の双極性うつ病の参加者において、躁病または軽躁病の症状の発生率が増加することなく、うつ病の症状が軽減されることが実証されました。

観察された臨床上の利点を超えて、シロシビンはうつ病の神経生物学にいくつかの新しい洞察を提供し、さらに数十の継続的なメカニズム研究が進行中です。 治療抵抗性（単極性）うつ病（TRD）におけるシロシビンの効果を評価する神経画像研究は、気分障害のいくつかの仮定に疑問を投げかける驚くべき神経生物学的洞察を提供しました。 シロシビンの抗うつ効果と神経生物学的効果を評価する非盲検の TRD 試験では、治療後の恐怖顔や幸せそうな顔に反応して右扁桃体の活動の増加が観察されました。 サイロシビンの抗うつ効果は、負の感情刺激に対する右扁桃体反応の増加と関連しており、これは選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）によるこれまでの知見とは逆の効果であり、SSRIは負の感情を軽減するのに対し、シロシビンは患者が負の感情を感じ、向き合い、対処することを可能にする可能性がある/これらの発見はまた、TRDを軽減するために必要な神経生物学的標的とメカニズムが、SSRIが負の刺激に対する扁桃体の反応を低下させることによって効果を発揮する非耐性うつ病とは異なる可能性があることも示唆している。 特に、扁桃体機能に対するシロシビンの影響は、ベースラインの気分状態に応じて個人差があります。 より具体的には、健康なボランティアでは、シロシビンは感情的刺激に対する扁桃体反応を低下させることが示されているが、TRDでは、シロシビンは扁桃体反応の増加と関連していた。 TRBDにおけるシロシビンの効果を評価することは、扁桃体機能の変化とそれに伴う抑うつ症状の経時的変化を動的に評価することにより、双極性うつ病の神経生物学の理解を向上させる可能性がある。