Neurobiologische effecten van psilocybine bij behandelingsresistente bipolaire depressie (Psilo-BD)

Mensen met een bipolaire stoornis (BD) brengen een derde van hun leven door midden in een depressieve episode. BD is een ernstige en aanhoudende psychische aandoening met een lifetime-prevalentie van 2-3%. Bipolaire depressie blijft een aanzienlijke behandeluitdaging, met een gebrek aan evidence-based behandelingen. Slechts vier farmacologische behandelingen voor acute bipolaire depressie (cariprazine, olanzapine-fluoxetine combinatie, quetiapine en lurasidon) zijn goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). Andere medicijnen die vaak worden gebruikt voor de behandeling van BD zijn de medicijnen die voornamelijk worden gebruikt voor de behandeling van manie of psychose (dat wil zeggen lithium; antipsychotica) of depressieve stoornis (MDD) (dat wil zeggen antidepressiva). Lamotrigine, dat door internationale richtlijnen wordt aanbevolen als onderhoudsbehandeling voor BD om herhaling van depressie te voorkomen, heeft een beperkte werkzaamheid bij acute BD. De huidige medicatiemogelijkheden worden ook beperkt door bijwerkingen, waaronder nier- en schildklierstoornissen bij langdurige lithiumtherapie en gewichtstoename en metabole afwijkingen bij atypische antipsychotica. Bovendien blijven de behandelresultaten slecht, vooral bij depressieve episoden, waarbij meer dan een derde van de patiënten niet reageert op twee of meer eerstelijnsbehandelingen. Daarom is er een duidelijke behoefte aan nieuwe en effectieve behandelingen voor BD. Ons beperkte begrip van de neurobiologie van BD vormt echter een grote belemmering voor het identificeren van werkelijk innovatieve behandelingen.

Psilocybine is een chemische verbinding die van nature voorkomt in bepaalde soorten paddenstoelen (bijvoorbeeld in het geslacht psilocybe). Het behoort tot een klasse medicijnen die psychedelica worden genoemd." Psilocybine is een tryptamine die chemisch vergelijkbaar is met de neurotransmitter serotonine en het essentiële aminozuur tryptofaan. Het wordt beschouwd als een 5-hydroxytrptaminerisch (serotonerge) psychedelisch middel, samen met andere soortgelijke medicijnen zoals dimethyltryptamine (DMT) en lyserginezuurdieythamide (LSD). Psilocybine is een product voor het farmacologisch actieve ingrediënt psilocine, dat gemakkelijk de bloed-hersenbarrière passeert en als een potentiële gedeeltelijke agonist werkt op de serotonine 5HT2A- en 5HT2c-receptoren in de hersenen. Typische effecten van psilocybine zijn onder meer significant veranderde bewustzijnstoestanden, ervaren door visuele en auditieve effecten, veranderingen in perceptie, vervormingen van de tijd; en een reeks effecten, waaronder een gevoel van ontzag, nieuwe perspectieven, existentieel en persoonlijk inzicht, dramatisch verhoogde empathie en gevoelens van mededogen, sterke emoties en verenigende ervaringen. Met de juiste screening en voorbereiding heeft psilocybine een veilig fysiologisch en psychologisch profiel. Psilocybine is momenteel de voorkeursverbinding voor gebruik in klinisch onderzoek met 5-hydroxytrptaminerge psychedelica, omdat het een kortere werkingsduur heeft en minder bekendheid en stigmatisering kent dan andere vergelijkbare medicijnen.

Twee onlangs voltooide klinische onderzoeken hebben de effecten van psilocybine op TRD bij deelnemers met BDII beoordeeld. De eerste studie was een niet-gerandomiseerde gecontroleerde studie die aantoonde dat een enkele dosis psilocybine van 25 mg met begeleidend PAP leidde tot een afname van de MADRS-scores bij alle studiedeelnemers (n=15) op het primaire eindpunt van 3 weken. De tweede studie was een gerandomiseerde gecontroleerde studie met deelnemers met zowel unipolaire (n=27) als bipolaire behandelingsresistente depressie (n=4), waarbij alle deelnemers ten minste één dosis van 25 mg psilocybine kregen met bijbehorende PAP (met uitzondering van van één deelnemer die het onderzoek heeft verlaten voordat hij de onderzoeksinterventie ontving). Deelnemers hadden de mogelijkheid om maximaal twee extra doses psilocybine van 25 mg te ontvangen met begeleidend PAP, als ze in aanmerking kwamen voor een herhaalde dosis volgens het onderzoeksprotocol. Beide onderzoeken toonden aan dat 25 mg psilocybine resulteerde in een afname van depressieve symptomen bij deelnemers met therapieresistente bipolaire depressie, zonder verhoogde incidentie van manische of hypomanische symptomen.

Naast de waargenomen klinische voordelen heeft psilocybine verschillende nieuwe inzichten opgeleverd in de neurobiologie van depressie, en er lopen nog tientallen aanvullende, lopende mechanistische onderzoeken. Neuroimaging-onderzoeken waarin de effecten van psilocybine bij behandelingsresistente (unipolaire) depressie (TRD) worden geëvalueerd, hebben verrassende neurobiologische inzichten opgeleverd die verschillende aannames over stemmingsstoornissen in twijfel hebben getrokken. In een open-label TRD-onderzoek waarin de antidepressieve en neurobiologische effecten van psilocybine werden geëvalueerd, werd een verhoogde activiteit van de rechter amygdala waargenomen als reactie op angstige en blije gezichten na de behandeling. De antidepressieve effecten van psilocybine werden geassocieerd met verhoogde reacties in de rechter amygdala op negatieve emotionele stimuli, een tegengesteld effect aan eerdere bevindingen met selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's), waarbij SSRI's negatieve emoties verzachten, terwijl psilocybine patiënten in staat zou kunnen stellen deze te voelen, te confronteren en er doorheen te werken. Deze bevindingen suggereren ook dat neurobiologische doelwitten en mechanismen die nodig zijn om TRD te verlichten, kunnen verschillen van niet-resistente depressie, waarbij SSRI's vaak effectief zijn door de reactie van de amygdala op negatieve stimuli te verminderen. Met name de impact van psilocybine op de functie van de amygdala varieert van persoon tot persoon, afhankelijk van de gemoedstoestand bij aanvang. Meer specifiek is aangetoond dat psilocybine bij gezonde vrijwilligers de reactie van de amygdala op emotionele stimuli vermindert, terwijl psilocybine bij TRD geassocieerd werd met een verhoogde reactie van de amygdala. Het evalueren van de effecten van psilocybine bij TRBD kan ons begrip van de neurobiologie van bipolaire depressie verbeteren door de veranderde amygdalafunctie en daarmee samenhangende veranderingen in depressieve symptomen in de loop van de tijd dynamisch te evalueren.