Nevrobiologiske effekter av psilocybin i behandlingsresistent bipolar depresjon (Psilo-BD)

Personer med bipolar lidelse (BD) tilbringer en tredjedel av livet sitt midt i en depressiv episode. BD er en alvorlig og vedvarende psykisk lidelse med en livstidsprevalens på 2-3 %. Bipolar depresjon er fortsatt en betydelig behandlingsutfordring, med en mangel på evidensbaserte behandlinger. Bare fire farmakologiske behandlinger for akutt bipolar depresjon (kariprazin, olanzapin-fluoksetin-kombinasjon, quetiapin og lurasidon) er godkjent av US Food and Drug Administration (FDA). Andre medisiner som ofte brukes til behandling av BD er de som primært brukes til å behandle mani eller psykose (dvs. litium; antipsykotika) eller alvorlig depressiv lidelse (MDD) (dvs. antidepressiva). Lamotrigin, som er anbefalt av internasjonale retningslinjer som vedlikeholdsbehandling for BD for å forhindre depressiv tilbakefall, har begrenset effekt for akutt BD. Nåværende medisineringsalternativer er også begrenset av bivirkninger, inkludert nedsatt nyre- og skjoldbruskkjertel ved langvarig litiumbehandling og vektøkning og metabolske abnormiteter med atypiske antipsykotika. Videre forblir behandlingsresultatene dårlige, spesielt for depressive episoder, med over en tredjedel av pasientene som ikke responderer på to eller flere førstelinjebehandlinger. Derfor er det et klart behov for nye og effektive behandlinger for BD. Imidlertid er vår begrensede forståelse av nevrobiologien til BD en stor barriere for å identifisere virkelig innovative behandlinger.

Psilocybin er en kjemisk forbindelse som forekommer naturlig i visse sopparter, (for eksempel i psilocybe-slekten, blant andre). Det tilhører en klasse med stoffer som kalles psykedelika». Psilocybin er et tryptamin som er kjemisk lik nevrotransmitteren serotonin og den essensielle aminosyren tryptofan. Det regnes som en 5-hydroksytrptaminisk (serotonerg) psykedelisk sammen med andre lignende stoffer som dimetyltryptamin (DMT) og lysergsyredieytamid (LSD). Psilocybin er et produkt for den farmakologisk aktive ingrediensen psilocin, som lett krysser blod-hjerne-barrieren og fungerer som en potensiell partiell agonist ved serotonin 5HT2A- og 5HT2c-reseptorer i hjernen. Typiske effekter av psilocybin inkluderer betydelig endrede bevissthetstilstander, opplevd gjennom visuelle og auditive effekter, endringer i persepsjon, forvrengninger av tid; og en rekke effekter, inkludert en følelse av ærefrykt, nye perspektiver, eksistensiell og personlig innsikt, dramatisk økt empati og følelser av medfølelse, sterke følelser og enhetlig opplevelse. Med riktig screening og forberedelse har psilocybin en trygg fysiologisk og psykologisk profil. Psilocybin er for tiden den foretrukne forbindelsen for bruk i klinisk forskning som involverer 5-hydroksytrptaminerge psykedelika fordi den har kortere virkningsvarighet og lider av mindre beryktethet og stigma enn andre lignende stoffer.

To nylig fullførte kliniske studier har vurdert effekten av psilocybin på TRD hos deltakere med BDII. Den første studien var en ikke-randomisert kontrollert studie som viste at en enkeltdose på 25 mg psilocybin med tilhørende PAP førte til en reduksjon i MADRS-skåre hos alle studiedeltakerne (n=15) ved det 3-ukers primære endepunktet. Den andre studien var en randomisert kontrollert studie som inkluderte deltakere med både unipolar (n=27) og bipolar behandlingsresistent depresjon (n=4), der alle deltakerne fikk minst én 25 mg dose psilocybin med tilhørende PAP (med unntak av av én deltaker som falt ut av studien før han mottok studieintervensjonen). Deltakerne hadde muligheten til å motta opptil to ekstra doser på 25 mg psilocybin med tilhørende PAP, hvis de var kvalifisert til å motta en gjentatt dose i henhold til studieprotokollen. Begge studiene viste at 25 mg psilocybin resulterte i en reduksjon av depressive symptomer hos deltakere med behandlingsresistent bipolar depresjon, uten økt forekomst av maniske eller hypomane symptomer.

Utover de kliniske fordelene som er observert, har psilocybin gitt flere ny innsikt i nevrobiologien til depresjon, med dusinvis av ytterligere, pågående mekanistiske studier på gang. Nevroimaging-studier som evaluerer effekten av psilocybin ved behandlingsresistent (unipolar) depresjon (TRD) har gitt overraskende nevrobiologisk innsikt som har stilt spørsmål ved flere antakelser om humørsykdommer. I en åpen TRD-studie som evaluerte de antidepressive og nevrobiologiske effektene av psilocybin, ble økt aktivitet av høyre amygdala observert som respons på fryktede og glade ansikter etter behandling. Psilocybins antidepressive effekter var assosiert med økt høyre amygdala-respons på negative emosjonelle stimuli, en motsatt effekt av tidligere funn med selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI), der SSRI demper negative følelser, mens psilocybin kan tillate pasienter å føle, konfrontere og jobbe gjennom dem/ Disse funnene tyder også på at nevrobiologiske mål og mekanismer som kreves for å lindre TRD, kan være forskjellige fra ikke-resistent depresjon, der SSRI-er ofte er effektive ved å redusere amygdala-responsen på negative stimuli. Spesielt varierer virkningen av psilocybin på amygdala-funksjonen inter-individuelt avhengig av baseline humørtilstand. Mer spesifikt, hos friske frivillige, har psilocybin vist seg å redusere amygdala-responsen på emosjonelle stimuli, mens i TRD var psilocybin assosiert med økt amygdala-respons. Evaluering av effekten av psilocybin i TRBD kan forbedre vår forståelse av nevrobiologien til bipolar depresjon ved dynamisk å evaluere endret amygdalafunksjon og tilhørende endringer i depressive symptomer over tid.