Neurobiologiczne skutki psilocybiny w opornej na leczenie depresji afektywnej dwubiegunowej (Psilo-BD)

Osoby cierpiące na chorobę afektywną dwubiegunową (ChAD) spędzają jedną trzecią swojego życia w trakcie epizodu depresyjnego. ChAD jest ciężką i uporczywą chorobą psychiczną, której częstość występowania w ciągu całego życia wynosi 2-3%. Depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej pozostaje poważnym wyzwaniem terapeutycznym, przy niedostatku metod leczenia opartych na dowodach naukowych. Tylko cztery farmakologiczne metody leczenia ostrej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (kariprazyna, połączenie olanzapiny z fluoksetyną, kwetiapina i lurazydon) zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA). Inne leki często stosowane w leczeniu ChAD to leki stosowane głównie w leczeniu manii lub psychozy (tj. lit, leki przeciwpsychotyczne) lub dużych zaburzeń depresyjnych (MDD) (tj. leki przeciwdepresyjne). Lamotrygina, zalecana w międzynarodowych wytycznych jako leczenie podtrzymujące ChAD w celu zapobiegania nawrotom depresji, ma ograniczoną skuteczność w ostrym ChAD. Obecne możliwości leczenia są również ograniczone ze względu na działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek i tarczycy podczas długotrwałego leczenia litem oraz przyrost masy ciała i zaburzenia metaboliczne w przypadku atypowych leków przeciwpsychotycznych. Co więcej, wyniki leczenia pozostają słabe, zwłaszcza w przypadku epizodów depresyjnych, a ponad jedna trzecia pacjentów nie reaguje na dwa lub więcej leczenia pierwszego rzutu. Dlatego istnieje wyraźne zapotrzebowanie na nowe i skuteczne metody leczenia ChAD. Jednak nasza ograniczona wiedza na temat neurobiologii ChAD stanowi główną przeszkodę w opracowaniu prawdziwie innowacyjnych metod leczenia.

Psylocybina jest związkiem chemicznym naturalnie występującym w niektórych gatunkach grzybów (na przykład między innymi w rodzaju psilocybe). Należy do klasy narkotyków zwanych psychodelikami”. Psylocybina jest tryptaminą, która jest chemicznie podobna do neuroprzekaźnika, serotoniny i niezbędnego aminokwasu, tryptofanu. Jest uważany za 5-hydroksytrptamineryczny (serotonergiczny) psychodelik wraz z innymi podobnymi lekami, takimi jak dimetylotryptamina (DMT) i dietytamid kwasu lizergowego (LSD). Psylocybina to produkt na bazie farmakologicznie czynnego składnika psylocyny, który łatwo przenika przez barierę krew-mózg i działa jako potencjalny częściowy agonista receptorów serotoninowych 5HT2A i 5HT2c w mózgu. Typowe skutki psilocybiny obejmują znacząco zmienione stany świadomości, doświadczane poprzez efekty wizualne i słuchowe, zmiany w percepcji, zniekształcenia czasu; oraz szereg efektów, w tym poczucie podziwu, nowatorskie perspektywy, wgląd egzystencjalny i osobisty, radykalnie zwiększona empatia i poczucie współczucia, silne emocje i jednoczące doświadczenie. Przy odpowiednim badaniu i przygotowaniu psilocybina ma bezpieczny profil fizjologiczny i psychologiczny. Psylocybina jest obecnie preferowanym związkiem do stosowania w badaniach klinicznych z udziałem psychedelików 5-hydroksytrptaminergicznych, ponieważ ma krótszy czas działania i jest mniej rozgłosu i piętna niż inne podobne narkotyki.

Dwa niedawno zakończone badania kliniczne oceniały wpływ psilocybiny na TRD u uczestników z BDII. Pierwsze badanie było nierandomizowanym, kontrolowanym badaniem, które wykazało, że pojedyncza dawka 25 mg psilocybiny z towarzyszącym PAP doprowadziła do obniżenia wyników MADRS u wszystkich uczestników badania (n=15) w 3-tygodniowym pierwotnym punkcie końcowym. Drugie badanie było randomizowanym, kontrolowanym badaniem, które obejmowało uczestników zarówno z jednobiegunową (n=27), jak i dwubiegunową depresją oporną na leczenie (n=4), w której wszyscy uczestnicy otrzymali co najmniej jedną dawkę 25 mg psilocybiny z towarzyszącym PAP (z wyjątkiem jednego uczestnika, który wycofał się z badania przed otrzymaniem interwencji badawczej). Uczestnicy mieli możliwość otrzymania aż do dwóch dodatkowych 25 mg dawek psilocybiny z towarzyszącym PAP, jeśli kwalifikowali się do otrzymania dawki powtarzanej zgodnie z protokołem badania. Obydwa badania wykazały, że 25 mg psilocybiny spowodowało zmniejszenie objawów depresyjnych u uczestników z oporną na leczenie depresją w chorobie afektywnej dwubiegunowej, bez zwiększonej częstości występowania objawów maniakalnych lub hipomaniakalnych.

Poza zaobserwowanymi korzyściami klinicznymi, psilocybina zapewniła kilka nowych spostrzeżeń na temat neurobiologii depresji, a trwają dziesiątki dodatkowych, trwających badań mechanistycznych. Badania neuroobrazowe oceniające wpływ psilocybiny na oporną na leczenie (jednobiegunową) depresję (TRD) dostarczyły zaskakujących odkryć neurobiologicznych, które podały w wątpliwość kilka założeń dotyczących zaburzeń nastroju. W otwartym badaniu TRD oceniającym przeciwdepresyjne i neurobiologiczne działanie psilocybiny, zaobserwowano zwiększoną aktywność prawego ciała migdałowatego w odpowiedzi na przestraszone i szczęśliwe twarze po leczeniu. Przeciwdepresyjne działanie psilocybiny było powiązane ze zwiększonymi reakcjami prawego ciała migdałowatego na negatywne bodźce emocjonalne, co stanowi efekt odwrotny do poprzednich odkryć dotyczących selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), przy czym SSRI łagodzą negatywne emocje, podczas gdy psilocybina może pozwalać pacjentom odczuwać je, konfrontować się z nimi i pracować nad nimi/ Odkrycia te sugerują również, że cele i mechanizmy neurobiologiczne wymagane do łagodzenia TRD mogą różnić się od depresji nieopornej, w przypadku której SSRI są często skuteczne poprzez zmniejszenie reakcji ciała migdałowatego na negatywne bodźce. Warto zauważyć, że wpływ psilocybiny na funkcję ciała migdałowatego różni się u poszczególnych osób w zależności od wyjściowego stanu nastroju. Dokładniej, u zdrowych ochotników wykazano, że psilocybina zmniejsza reakcję ciała migdałowatego na bodźce emocjonalne, podczas gdy w TRD psilocybina była powiązana ze zwiększoną reakcją ciała migdałowatego. Ocena skutków psilocybiny w TRBD może poprawić nasze zrozumienie neurobiologii depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej poprzez dynamiczną ocenę zmienionej funkcji ciała migdałowatego i powiązanych zmian w objawach depresji w czasie.