Neurobiologische Wirkungen von Psilocybin bei behandlungsresistenter bipolarer Depression (Psilo-BD)

Menschen mit bipolarer Störung (BD) verbringen ein Drittel ihres Lebens inmitten einer depressiven Episode. BD ist eine schwere und anhaltende psychische Erkrankung mit einer Lebenszeitprävalenz von 2–3 %. Die bipolare Depression bleibt eine große Herausforderung bei der Behandlung, da es an evidenzbasierten Behandlungsmöglichkeiten mangelt. Nur vier pharmakologische Behandlungen für akute bipolare Depressionen (Cariprazin, Olanzapin-Fluoxetin-Kombination, Quetiapin und Lurasidon) sind von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Andere Medikamente, die häufig zur Behandlung von BD eingesetzt werden, sind solche, die hauptsächlich zur Behandlung von Manie oder Psychosen (z. B. Lithium; Antipsychotika) oder einer schweren depressiven Störung (MDD) (z. B. Antidepressiva) eingesetzt werden. Lamotrigin, das von internationalen Leitlinien als Erhaltungstherapie bei BD zur Vorbeugung eines depressiven Wiederauftretens empfohlen wird, ist bei akuter BD nur begrenzt wirksam. Derzeitige Medikamentenoptionen werden auch durch Nebenwirkungen eingeschränkt, darunter Nieren- und Schilddrüsenbeeinträchtigungen bei Langzeittherapie mit Lithium sowie Gewichtszunahme und Stoffwechselstörungen bei atypischen Antipsychotika. Darüber hinaus sind die Behandlungsergebnisse nach wie vor schlecht, insbesondere bei depressiven Episoden, da mehr als ein Drittel der Patienten auf zwei oder mehr Erstbehandlungen nicht ansprechen. Daher besteht ein klarer Bedarf an neuartigen und wirksamen Behandlungen für BD. Unser begrenztes Verständnis der Neurobiologie von BD stellt jedoch ein großes Hindernis für die Identifizierung wirklich innovativer Behandlungen dar.

Psilocybin ist eine chemische Verbindung, die natürlicherweise in bestimmten Pilzarten vorkommt (z. B. unter anderem in der Gattung Psilocybe). Es gehört zu einer Klasse von Drogen, die als Psychedelika bezeichnet werden.“ Psilocybin ist ein Tryptamin, das chemisch dem Neurotransmitter Serotonin und der essentiellen Aminosäure Tryptophan ähnelt. Es gilt zusammen mit anderen ähnlichen Arzneimitteln wie Dimethyltryptamin (DMT) und Lysergsäuredieythamid (LSD) als 5-Hydroxytrptaminerg (serotonerges) Psychedelikum. Psilocybin ist ein Produkt für den pharmakologisch aktiven Inhaltsstoff Psilocin, der die Blut-Hirn-Schranke leicht passiert und als potenzieller partieller Agonist an den Serotonin-5HT2A- und 5HT2c-Rezeptoren im Gehirn wirkt. Zu den typischen Wirkungen von Psilocybin gehören deutlich veränderte Bewusstseinszustände, die durch visuelle und akustische Effekte, Veränderungen der Wahrnehmung und Zeitverzerrungen wahrgenommen werden; und eine Reihe von Effekten, darunter ein Gefühl der Ehrfurcht, neue Perspektiven, existenzielle und persönliche Einsichten, dramatisch gesteigertes Einfühlungsvermögen und Gefühle des Mitgefühls, starke Emotionen und eine vereinende Erfahrung. Bei richtiger Untersuchung und Vorbereitung weist Psilocybin ein sicheres physiologisches und psychologisches Profil auf. Psilocybin ist derzeit die bevorzugte Verbindung für den Einsatz in der klinischen Forschung mit 5-hydroxytrptaminergen Psychedelika, da es eine kürzere Wirkungsdauer hat und weniger berüchtigt und stigmatisiert ist als andere ähnliche Medikamente.

Zwei kürzlich abgeschlossene klinische Studien haben die Auswirkungen von Psilocybin auf TRD bei Teilnehmern mit BDII untersucht. Bei der ersten Studie handelte es sich um eine nicht randomisierte kontrollierte Studie, die zeigte, dass eine Einzeldosis von 25 mg Psilocybin mit begleitendem PAP zu einem Rückgang der MADRS-Werte bei allen Studienteilnehmern (n=15) am 3-wöchigen primären Endpunkt führte. Bei der zweiten Studie handelte es sich um eine randomisierte kontrollierte Studie, an der sowohl Teilnehmer mit unipolarer (n=27) als auch bipolarer behandlungsresistenter Depression (n=4) teilnahmen, wobei alle Teilnehmer mindestens eine 25-mg-Dosis Psilocybin mit begleitendem PAP erhielten (mit Ausnahme von eines Teilnehmers, der die Studie vor Erhalt der Studienintervention abgebrochen hat). Die Teilnehmer hatten die Möglichkeit, bis zu zwei zusätzliche 25-mg-Dosen Psilocybin mit begleitendem PAP zu erhalten, sofern sie gemäß Studienprotokoll für eine Wiederholungsdosis berechtigt waren. Beide Studien zeigten, dass 25 mg Psilocybin bei Teilnehmern mit behandlungsresistenter bipolarer Depression zu einer Verringerung der depressiven Symptome führten, ohne dass manische oder hypomanische Symptome häufiger auftraten.

Über die beobachteten klinischen Vorteile hinaus hat Psilocybin mehrere neue Einblicke in die Neurobiologie der Depression geliefert, wobei Dutzende weiterer laufender mechanistischer Studien im Gange sind. Neuroimaging-Studien zur Untersuchung der Wirkung von Psilocybin bei behandlungsresistenter (unipolarer) Depression (TRD) haben überraschende neurobiologische Erkenntnisse geliefert, die mehrere Annahmen über Stimmungsstörungen in Frage gestellt haben. In einer offenen TRD-Studie zur Untersuchung der antidepressiven und neurobiologischen Wirkung von Psilocybin wurde eine erhöhte Aktivität der rechten Amygdala als Reaktion auf ängstliche und glückliche Gesichter nach der Behandlung beobachtet. Die antidepressive Wirkung von Psilocybin war mit verstärkten Reaktionen der rechten Amygdala auf negative emotionale Reize verbunden, ein gegensätzlicher Effekt zu früheren Erkenntnissen mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), bei denen SSRIs negative Emotionen abschwächen, während Psilocybin es den Patienten ermöglichen könnte, sie zu fühlen, sich damit auseinanderzusetzen und sie zu verarbeiten/ Diese Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass sich die neurobiologischen Ziele und Mechanismen, die zur Linderung von TRD erforderlich sind, möglicherweise von nicht-resistenten Depressionen unterscheiden, bei denen SSRIs häufig wirksam sind, indem sie die Reaktion der Amygdala auf negative Reize reduzieren. Bemerkenswert ist, dass der Einfluss von Psilocybin auf die Funktion der Amygdala je nach Grundstimmungszustand von Mensch zu Mensch unterschiedlich ist. Insbesondere wurde gezeigt, dass Psilocybin bei gesunden Probanden die Reaktion der Amygdala auf emotionale Reize verringerte, während Psilocybin bei TRD mit einer verstärkten Reaktion der Amygdala verbunden war. Die Untersuchung der Auswirkungen von Psilocybin bei TRBD kann unser Verständnis der Neurobiologie der bipolaren Depression verbessern, indem die veränderte Funktion der Amygdala und die damit verbundenen Veränderungen der depressiven Symptome im Laufe der Zeit dynamisch bewertet werden.