Neurobiologické účinky psilocybinu v léčbě rezistentní bipolární deprese (Psilo-BD)

Jedinci s bipolární poruchou (BD) stráví třetinu svého života uprostřed depresivní epizody. BD je těžké a přetrvávající duševní onemocnění s celoživotní prevalencí 2–3 %. Bipolární deprese zůstává významnou léčebnou výzvou s nedostatkem léčeb založených na důkazech. Pouze čtyři farmakologické léčby akutní bipolární deprese (kariprazin, kombinace olanzapin-fluoxetin, quetiapin a lurasidon) jsou schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Jiné léky často používané k léčbě BD jsou ty, které se primárně používají k léčbě mánie nebo psychózy (tj. lithium; antipsychotika) nebo velké depresivní poruchy (MDD) (tj. antidepresiva). Lamotrigin, který je doporučován mezinárodními doporučeními jako udržovací léčba BD k prevenci recidivy deprese, má u akutní BD omezenou účinnost. Současné možnosti léčby jsou také omezeny nežádoucími účinky, včetně poškození ledvin a štítné žlázy při dlouhodobé léčbě lithiem a přibývání na váze a metabolických abnormalit u atypických antipsychotik. Kromě toho zůstávají výsledky léčby špatné, zejména u depresivních epizod, přičemž více než jedna třetina pacientů nereaguje na dvě nebo více léčeb první linie. Existuje tedy jasná potřeba nových a účinných způsobů léčby BD. Naše omezené chápání neurobiologie BD je však hlavní překážkou pro identifikaci skutečně inovativních léčebných postupů.

Psilocybin je chemická sloučenina, která se přirozeně vyskytuje v určitých druzích hub (mimo jiné například v rodu psilocybe). Patří do třídy drog označovaných jako psychedelika“. Psilocybin je tryptamin, který je chemicky podobný neurotransmiteru serotoninu a esenciální aminokyselině tryptofanu. Je považován za 5-hydroxytrptaminerikum (serotonergní) psychedelické spolu s dalšími podobnými léky, jako je dimethyltryptamin (DMT) a dieythamid kyseliny lysergové (LSD). Psilocybin je produkt pro farmakologicky účinnou látku psilocin, která snadno prochází hematoencefalickou bariérou a působí jako potenciální částečný agonista serotoninových 5HT2A a 5HT2c receptorů v mozku. Typické účinky psilocybinu zahrnují výrazně změněné stavy vědomí, prožívané vizuálními a sluchovými účinky, změny ve vnímání, zkreslení času; a řadu efektů včetně pocitu úžasu, neotřelých perspektiv, existenciálního a osobního vhledu, dramaticky zvýšené empatie a pocitů soucitu, silných emocí a jednotných zkušeností. Při správném screeningu a přípravě má ​​psilocybin bezpečný fyziologický a psychologický profil. Psilocybin je v současné době preferovanou sloučeninou pro použití v klinickém výzkumu zahrnujícím 5-hydroxytrptaminergní psychedelika, protože má kratší dobu účinku a trpí méně proslulostí a stigmatem než jiné podobné léky.

Dvě nedávno dokončené klinické studie hodnotily účinky psilocybinu na TRD u účastníků s BDII. První studie byla nerandomizovaná kontrolovaná studie, která prokázala, že jednorázová dávka 25 mg psilocybinu s doprovodnou PAP vedla ke snížení skóre MADRS u všech účastníků studie (n=15) v primárním cíli po 3 týdnech. Druhá studie byla randomizovaná kontrolovaná studie, která zahrnovala účastníky s unipolární (n=27) i bipolární depresí rezistentní na léčbu (n=4), kde všichni účastníci dostali alespoň jednu 25mg dávku psilocybinu s doprovodnou PAP (s výjimkou jednoho účastníka, který vypadl ze studie před přijetím studijní intervence). Účastníci měli možnost obdržet až dvě další 25mg dávky psilocybinu s doprovodnou PAP, pokud byli způsobilí dostat opakovanou dávku podle protokolu studie. Obě studie prokázaly, že 25 mg psilocybinu vedlo ke snížení symptomů deprese u účastníků s bipolární depresí rezistentní na léčbu, bez zvýšeného výskytu manických nebo hypomanických symptomů.

Kromě pozorovaných klinických přínosů psilocybin poskytl několik nových pohledů na neurobiologii deprese, přičemž probíhají desítky dalších probíhajících mechanistických studií. Neuroimagingové studie hodnotící účinky psilocybinu v léčbě rezistentní (unipolární) deprese (TRD) poskytly překvapivé neurobiologické poznatky, které zpochybnily několik předpokladů poruch nálady. V otevřené studii TRD hodnotící antidepresivní a neurobiologické účinky psilocybinu byla pozorována zvýšená aktivita pravé amygdaly v reakci na ustrašené a šťastné tváře po léčbě. Antidepresivní účinky psilocybinu byly spojeny se zvýšenými reakcemi pravé amygdaly na negativní emocionální podněty, což je opačný účinek než předchozí zjištění u selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), kde SSRI zmírňují negativní emoce, zatímco psilocybin může pacientům umožnit je cítit, konfrontovat se a pracovat s nimi. Tato zjištění také naznačují, že neurobiologické cíle a mechanismy potřebné ke zmírnění TRD se mohou lišit od nerezistentní deprese, kde jsou SSRI často účinné tím, že snižují odpověď amygdaly na negativní podněty. Pozoruhodné je, že vliv psilocybinu na funkci amygdaly se mezi jednotlivci liší v závislosti na výchozím stavu nálady. Přesněji řečeno, u zdravých dobrovolníků bylo prokázáno, že psilocybin snižuje reakci amygdaly na emocionální podněty, zatímco u TRD byl psilocybin spojen se zvýšenou reakcí amygdaly. Hodnocení účinků psilocybinu v TRBD může zlepšit naše chápání neurobiologie bipolární deprese dynamickým hodnocením změněné funkce amygdaly a souvisejících změn depresivních symptomů v průběhu času.