Psilosybiinin neurobiologiset vaikutukset hoitoresistentissä kaksisuuntaisessa masennuksessa (Psilo-BD)

Kaksisuuntaista mielialahäiriötä (BD) sairastavat ihmiset viettävät kolmanneksen elämästään masennusjakson keskellä. BD on vakava ja jatkuva mielisairaus, jonka elinikäinen esiintyvyys on 2–3 %. Kaksisuuntainen mielialahäiriö on edelleen merkittävä hoitohaaste, ja näyttöön perustuvia hoitoja on vähän. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt vain neljä akuutin kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennuksen farmakologista hoitoa (karipratsiini, olantsapiini-fluoksetiiniyhdistelmä, ketiapiini ja lurasidoni). Muita BD:n hoitoon usein käytettyjä lääkkeitä ovat ne, joita käytetään ensisijaisesti manian tai psykoosin (eli litium; psykoosilääkkeet) tai vakavan masennushäiriön (MDD) hoitoon (eli masennuslääkkeet). Lamotrigiinilla, jota kansainväliset ohjeet suosittelevat BD:n ylläpitohoitona masennuksen uusiutumisen estämiseksi, on rajallinen teho akuutissa BD:ssä. Nykyisiä lääkitysvaihtoehtoja rajoittavat myös haittavaikutukset, kuten munuaisten ja kilpirauhasen vajaatoiminta pitkäaikaisen litiumhoidon yhteydessä sekä painonnousu ja aineenvaihduntahäiriöt epätyypillisten psykoosilääkkeiden yhteydessä. Lisäksi hoitotulokset ovat edelleen huonot, erityisesti masennusjaksojen osalta, sillä yli kolmasosa potilaista ei reagoi kahteen tai useampaan ensilinjan hoitoon. Tästä syystä BD:n uusille ja tehokkaille hoidoille on selvä tarve. Rajallinen ymmärryksemme BD:n neurobiologiasta on kuitenkin suuri este todella innovatiivisten hoitojen tunnistamiselle.

Psilosybiini on kemiallinen yhdiste, jota esiintyy luonnollisesti tietyissä sienilajeissa (esimerkiksi psilocybe-suvun alueella). Se kuuluu huumeluokkaan, jota kutsutaan psykedeeleiksi." Psilosybiini on tryptamiini, joka on kemiallisesti samanlainen kuin välittäjäaine, serotoniini ja välttämätön aminohappo tryptofaani. Sitä pidetään 5-hydroksitrpamiinina (serotonergisenä) psykedeelisenä aineena muiden samankaltaisten lääkkeiden, kuten dimetyylitryptamiinin (DMT) ja lysergihappodiyyliamidin (LSD) kanssa. Psilosybiini on tuote farmakologisesti aktiiviselle ainesosalle psilosiinille, joka läpäisee helposti veri-aivoesteen ja toimii mahdollisena osittaisena agonistina aivojen serotoniinin 5HT2A- ja 5HT2c-reseptoreissa. Psilosybiinin tyypillisiä vaikutuksia ovat merkittävästi muuttuneet tajunnantilat, jotka koetaan visuaalisten ja kuulovaikutusten kautta, havainnon muutokset, ajan vääristymät; ja joukko vaikutuksia, mukaan lukien kunnioituksen tunne, uudet näkökulmat, eksistentiaalinen ja henkilökohtainen oivallus, dramaattisesti lisääntynyt empatia ja myötätunnon tunteet, voimakkaat tunteet ja yhdistävä kokemus. Asianmukaisella seulonnalla ja valmistelulla psilosybiinillä on turvallinen fysiologinen ja psykologinen profiili. Psilosybiini on tällä hetkellä suositeltu yhdiste käytettäväksi kliinisessä tutkimuksessa, jossa on mukana 5-hydroksitrptaminergisiä psykedeelejä, koska sillä on lyhyempi vaikutusaika ja se kärsii vähemmän mainetta ja leimaa kuin muut vastaavat lääkkeet.

Kahdessa äskettäin päättyneessä kliinisessä tutkimuksessa on arvioitu psilosybiinin vaikutuksia TRD:hen osallistujilla, joilla on BDII. Ensimmäinen tutkimus oli ei-satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, joka osoitti, että yksittäinen 25 mg:n psilosybiiniannos PAP:n kanssa johti MADRS-pisteiden laskuun kaikilla tutkimuksen osallistujilla (n=15) 3 viikon ensisijaisessa päätetapahtumassa. Toinen tutkimus oli satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, johon osallistui sekä unipolaarista (n=27) että bipolaarista hoitoresistenttiä masennusta (n=4) sairastavia osallistujia, joissa kaikki osallistujat saivat vähintään yhden 25 mg:n annoksen psilosybiiniä mukana tulevan PAP:n kanssa (poikkeuksena yhdestä osallistujasta, joka keskeytyi tutkimuksesta ennen tutkimusinterventiota). Osallistujilla oli mahdollisuus saada enintään kaksi ylimääräistä 25 mg:n annosta psilosybiiniä mukana olevan PAP:n kanssa, jos he olivat oikeutettuja saamaan toistuvan annoksen tutkimusprotokollan mukaisesti. Molemmat tutkimukset osoittivat, että 25 mg psilosybiiniä vähensi masennusoireita potilailla, joilla oli hoitoresistentti kaksisuuntainen mielialahäiriö, ilman maanisten tai hypomaanisten oireiden lisääntymistä.

Havaittujen kliinisten hyötyjen lisäksi psilosybiini on tarjonnut useita uusia näkemyksiä masennuksen neurobiologiasta, ja käynnissä on kymmeniä muita, meneillään olevia mekanistisia tutkimuksia. Neurokuvaustutkimukset, joissa arvioidaan psilosybiinin vaikutuksia hoitoresistentissä (unipolaarisessa) masennuksessa (TRD), ovat tuottaneet yllättäviä neurobiologisia oivalluksia, jotka ovat kyseenalaistaneet useita mielialahäiriöitä koskevia oletuksia. Avoimessa TRD-tutkimuksessa, jossa arvioitiin psilosybiinin masennuslääkkeitä ja neurobiologisia vaikutuksia, havaittiin oikean amygdalan lisääntynyt aktiivisuus vasteena peloissaan ja iloisille kasvoille hoidon jälkeen. Psilosybiinin masennuslääkevaikutukset liittyivät lisääntyneisiin oikeanpuoleisen amygdala-vasteisiin negatiivisiin tunne-ärsykkeisiin, mikä on päinvastainen vaikutus kuin aikaisemmilla selektiivisillä serotoniinin takaisinoton estäjillä (SSRI) tehdyillä löydöillä, joissa SSRI-lääkkeet lieventävät negatiivisia tunteita, kun taas psilosybiini saattaa antaa potilaiden tuntea, kohdata ja työskennellä niiden läpi. Nämä havainnot viittaavat myös siihen, että TRD:n lievittämiseen tarvittavat neurobiologiset kohteet ja mekanismit voivat poiketa ei-resistentistä masennuksesta, jossa SSRI:t ovat usein tehokkaita vähentämällä amygdalavastetta negatiivisille ärsykkeille. Erityisesti psilosybiinin vaikutus amygdalatoimintoon vaihtelee yksilöiden välillä riippuen mielialan perustilasta. Tarkemmin sanottuna terveillä vapaaehtoisilla psilosybiinin on osoitettu vähentävän amygdalavastetta emotionaalisille ärsykkeille, kun taas TRD:ssä psilosybiini liittyi lisääntyneeseen amygdalavasteeseen. Psilosybiinin vaikutusten arvioiminen TRBD:ssä voi parantaa ymmärrystämme kaksisuuntaisen mielialahäiriön neurobiologiasta arvioimalla dynaamisesti muuttunutta amygdalatoimintoa ja siihen liittyviä muutoksia masennusoireissa ajan myötä.