Нейробиологические эффекты псилоцибина при резистентной к лечению биполярной депрессии (Psilo-BD)

Лица с биполярным расстройством (БР) проводят треть своей жизни в разгар депрессивного эпизода. ББ — тяжелое и стойкое психическое заболевание, распространенность которого в течение жизни составляет 2–3%. Биполярная депрессия остается серьезной проблемой лечения, поскольку научно обоснованных методов лечения недостаточно. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило только четыре фармакологических метода лечения острой биполярной депрессии (карипразин, комбинация оланзапина и флуоксетина, кветиапин и луразидон). Другими лекарствами, часто используемыми для лечения БР, являются те, которые в основном используются для лечения мании или психоза (например, литий; антипсихотики) или большого депрессивного расстройства (БДР) (например, антидепрессанты). Ламотриджин, который рекомендован международными руководствами в качестве поддерживающего лечения ББ для предотвращения рецидива депрессии, имеет ограниченную эффективность при остром ББ. Современные варианты лечения также ограничены побочными эффектами, включая нарушения функции почек и щитовидной железы при длительной терапии литием, а также увеличение веса и метаболические нарушения при применении атипичных нейролептиков. Кроме того, результаты лечения остаются плохими, особенно в отношении депрессивных эпизодов: более трети пациентов не реагируют на два или более лечения первой линии. Следовательно, существует очевидная потребность в новых и эффективных методах лечения ББ. Однако наше ограниченное понимание нейробиологии БАР является основным препятствием на пути к поиску действительно инновационных методов лечения.

Псилоцибин — это химическое соединение, которое в природе встречается в некоторых видах грибов (например, в роде псилоцибе и других). Он принадлежит к классу наркотиков, называемых психоделиками». Псилоцибин — это триптамин, который по химическому составу подобен нейромедиатору серотонину и незаменимой аминокислоте триптофану. Он считается 5-гидрокситриптаминовым (серотонинергическим) психоделиком наряду с другими подобными препаратами, такими как диметилтриптамин (ДМТ) и диэтамид лизергиновой кислоты (ЛСД). Псилоцибин представляет собой продукт фармакологически активного ингредиента псилоцина, который легко проникает через гематоэнцефалический барьер и действует как потенциальный частичный агонист серотониновых 5HT2A и 5HT2c рецепторов в головном мозге. Типичные эффекты псилоцибина включают значительно измененные состояния сознания, переживаемые посредством зрительных и слуховых эффектов, изменения восприятия, искажения времени; и ряд эффектов, включая чувство благоговения, новые перспективы, экзистенциальное и личное понимание, резко возросшую эмпатию и чувство сострадания, сильные эмоции и объединяющий опыт. При правильном отборе и подготовке псилоцибин имеет безопасный физиологический и психологический профиль. Псилоцибин в настоящее время является предпочтительным соединением для использования в клинических исследованиях с участием 5-гидрокситриптаминергических психоделиков, поскольку он имеет более короткую продолжительность действия и менее известен и стигматизирован, чем другие аналогичные препараты.

В двух недавно завершенных клинических испытаниях оценивалось влияние псилоцибина на TRD у участников с BDII. Первое исследование представляло собой нерандомизированное контролируемое исследование, которое продемонстрировало, что однократная доза псилоцибина в дозе 25 мг в сочетании с PAP привела к снижению показателей MADRS у всех участников исследования (n = 15) к 3-недельной первичной конечной точке. Второе исследование представляло собой рандомизированное контролируемое исследование, в которое вошли участники как с униполярной (n=27), так и с биполярной, резистентной к лечению депрессией (n=4), в котором все участники получали по крайней мере одну дозу псилоцибина 25 мг в сочетании с ПАП (за исключением одного участника, который выбыл из исследования до получения вмешательства в рамках исследования). Участники имели возможность получить до двух дополнительных доз псилоцибина по 25 мг вместе с PAP, если они имели право на получение повторной дозы в соответствии с протоколом исследования. Оба исследования продемонстрировали, что прием 25 мг псилоцибина приводил к уменьшению депрессивных симптомов у участников с резистентной к лечению биполярной депрессией без увеличения частоты маниакальных или гипоманиакальных симптомов.

Помимо наблюдаемых клинических преимуществ, псилоцибин позволил по-новому взглянуть на нейробиологию депрессии, и в настоящее время проводятся десятки дополнительных механистических исследований. Исследования нейровизуализации, оценивающие влияние псилоцибина на резистентную к лечению (униполярную) депрессию (ТРД), предоставили удивительные нейробиологические открытия, которые поставили под сомнение некоторые предположения о расстройствах настроения. В открытом исследовании TRD, оценивающем антидепрессивные и нейробиологические эффекты псилоцибина, наблюдалось повышение активности правой миндалины в ответ на испуганные и счастливые лица после лечения. Антидепрессивные эффекты псилоцибина были связаны с усилением реакции правой миндалевидного тела на негативные эмоциональные стимулы, что является противоположным эффекту по сравнению с предыдущими открытиями с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), где СИОЗС смягчают негативные эмоции, в то время как псилоцибин может позволить пациентам чувствовать, противостоять им и работать через них. Эти результаты также позволяют предположить, что нейробиологические цели и механизмы, необходимые для облегчения ТРД, могут отличаться от нерезистентной депрессии, при которой СИОЗС часто эффективны за счет снижения реакции миндалевидного тела на негативные стимулы. Примечательно, что влияние псилоцибина на функцию миндалевидного тела варьируется у разных людей в зависимости от исходного состояния настроения. Более конкретно, у здоровых добровольцев было показано, что псилоцибин снижает реакцию миндалевидного тела на эмоциональные стимулы, тогда как при TRD псилоцибин был связан с усилением реакции миндалевидного тела. Оценка эффектов псилоцибина при TRBD может улучшить наше понимание нейробиологии биполярной депрессии путем динамической оценки измененной функции миндалевидного тела и связанных с ней изменений депрессивных симптомов с течением времени.